普及篇：仿制药and一致性

大呆子

仿制药与一致性

    曾在制剂群说想组织大写来一起讨论仿制药的一致性，由于本人不是研发出身，对其理解也不是很透彻，所以一直没有行动。本次参加论坛潍坊年会听了“谢沐风”老师的讲课，深有感触。论坛上对仿制药一致性评价也讨论的如火如荼，尤其“道路黑暗漫长”的系列文章，把仿制药目前的迥状分析的非常全面。但从我个人与一些同行的朋友交流中，我认为对仿制药以及一致性了解的并不是很多，尤其是我们负责生产技术管理与质量管理的人员，所以，我想把我理解的仿制药及一致性评价跟大家分享，希望能有所帮助。

一、   什么叫仿制药（仿制药的定义有点乱）：

1、 尽管《药品注册管理办法》（以下简称《管理办法》）第五章规范仿制药的申报与审批，但没有对仿制药一个明确的法律定义；严格来说，仿制药的定义出现在《管理办法》附件1中药、天然药物注册分类中定义：“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。

2、《管理办法》的附件药品分类中可以看出，只有中药、天然药物才有仿制药（第9类），化学药分类没有“仿制药”这一分类。

而《管理办法》第七十二条  进口药……申请人也可以撤回该项申请，重新提出仿制药申请。对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他同品种申请予以退回，申请人可以提出仿制药申请。

    进口药大部分都是化学药（生物制品及其它不在本次讨论之列），由此可见，化药学药是有仿制药的，但我又疑惑，“办法” 中申请提出仿制药申请，申报资料按那个要求呢？本人曾经就此问题向一位做研发多年的朋友请教，他也说不出所以然。

3、 而我们目前所谓的仿制药又是指那些呢，按我个人的理解：

1）“仿制”顾名思义：就是模仿生产。

2）定义：已有国家药品标准，并在我国批准上市销售的原料及制剂（生物制品除外）。

3）特点：与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。

4、 仿制药的意义：

1）极大降低了药价；

2）消除垄断，满足市场供给；

3）有利于发展中国家的制药行业的发展；

4）有利于小型企业的成长。


说明：由于本人并不是从事产品开发工作，所以对仿制药的理解也是一知半解，肯定有许多的不足之外，欢迎广大网友多多提意见，我愿意与大家共同学习、共同讨论。
    努力去试着原创，下一篇想写《现代中药与配方颗粒是中医药的掘墓人》，请大家多多支持

大呆子

一、   一致性：

1、 什么叫一致性？

    仿制药与原研药一致性亦即要求两者之间：活性成份相同、给药途径相同、剂型与规格相同、治疗作用相同。

2、 为什么强调一致性：

    从《管理办法》附件1、2中可以看到，一个原研药物的研究与开发，中药与天然药物研究资料需要33项、化学药需要32项，而仿制药（中药与天然药物）的研究资料只有12项，没有“药理毒理资料”、“临床资料”，由此可见，仿制药的“药理毒理资料”、“临床资料”是完全依赖于被仿制药的资料的。

    由于技术的保密性，仿制研究基本上无法完全知道被仿制药的绝大部分关键研究资料，除了活性成分外，如工艺研究资料、药理毒理资料、临床资料等主要来源于文献。有一个常识大家都知道：不同的生产工艺，对于中药制剂，可能带来基础物质的变化、对于化学制剂可能带来体内生物利用度的变化以及有关物质的变化，从而对疗效产生影响。

    所以，只有仿制药与原研药保持“活性成份、给药途径、剂型与规格、治疗作用”一致，才是安全有效的。如果仿制药与原研药不一致，就可能带来用药风险。

3、        如何进行一致性评价：

        2012底年SFDA为落实《国家药品安全“十二五”规划》公布了“仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）”，提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致（引用“道路黑暗漫长”）。真的能实现吗？我们来看看困难在哪里？

1） 中成药的仿制药一致性评价：

        a目前业界共识，中成药研究一个最大难题在于有效性的研究，它很难利用统计学，通过大样本的临床来验证其有效性，而在2006年前的中成药的研究资料的临床研究更是粗糙，跟谁一致才能有效呢？

2009年国家提出对中药注射剂安全性再评价，其实也在不了了之。

        b如复方丹参片批准文号683个、板蓝根颗粒1033个，谁是原研单位？销量大的吗？名气大的吗？这不是科学。

        c其次，就算我们知道谁是原研，用什么来评价仿制与原研的一致性呢？鉴别、含量或其它，我们别忘了，中药是讲究协同作用的，其成分并不是起治疗的，只是一个技术指标而已。所以，在我看来，中药仿制药的一致性评价大概只有做临床了。板蓝根颗粒1033个批文都去做临床，可能吗？

2） 化学药一致性：

    相对中药制剂来说，化学药的一致性评价研究的理论依据相对丰富的多，目前比较认同的就是有两种（根据药品的理化性质选择一种或两种共同佐证）：“体外生物等效性（多条溶出度曲线、含量均匀度、有关物质等）”、“体内生物等效性（BE）”。但有了理论就能实践吗？2012底年SFDA为落实《国家药品安全“十二五”规划》到现在进度如何？大家有目共睹。

    谢沐风老师在讲座说，给一个亿，就可以完成2000个产品的多条溶出度曲线数据库，真便宜。一个一类新药现在也要四五个亿，耗费十几年的时间，一个亿能完成2000产品傻子都愿意干，真有那么容易吗？

        a谢沐风老师反复强调有区分力的溶出度曲线，谁来定义“区分力”？

        b无法了解原研产品的数据库，如何证明杂质谱的一致性？

        C由于生产条件落后，受设备、辅料等的影响，药品批间均一性存在较大的差异，自身的一致性都难以保证，又如何能保证与原研药品的一致性？

……

    种种情况表明，仿制药的研究“道路黑暗漫长”，我们还有很多很多的东西要学习、研究，还有很多很多的工作需要广大制药技术工作者身体力行地去实践。

小平果果

学习学习，对这一块几乎都是空白的！

hongwei2000

F2不是全部
不一定F2通过了BE就一定能通过
况且还有一些药物不易吸收
还有一些药物不易测量BE

大呆子

hongwei2000 发表于 2015-4-20 11:44
F2不是全部
不一定F2通过了BE就一定能通过
况且还有一些药物不易吸收

是的，相似因子与体内生物等效同样有局限性。

syhorchid

仿制药研究大有可为

四叶花

大呆子 发表于 2015-4-20 11:35
一、   一致性：1、 什么叫一致性？    仿制药与原研药一致性亦即要求两者之间：活性成份相同、给药途径相同 ...

说实在的仿制药无论是中药还是化药，如何评价它的一致性真的很难。原料药的来源、工艺、晶形，中药材的来源等都直接影响到产品的质量，并不仅仅是生物等效、溶出曲线等就能确定的，真是道路漫长黑暗。。。

yangjin7309

赞同，除了专利保护的，对于基药等国家应该公布这些信息，有利于统一标准，提高仿制药的质量。

cph2345

国家应该好好整顿一下仿制药。一个产品有三五家药厂生产就行了，那些有批准文号，几年都不怎么生产的，应该取缔这些批准文号。楼主说的那个复方丹参片有那么多的文号，都在生产吗？有那么大的市场吗？搅屎棍的我想是有不少的吧。

大呆子

cph2345 发表于 2015-4-20 14:42
国家应该好好整顿一下仿制药。一个产品有三五家药厂生产就行了，那些有批准文号，几年都不怎么生产的，应该 ...

取缔、整顿说起来容易，做起来并不那么容易。

依法行事是关键，那么请问依据什么来取缔呢？

cph2345

大呆子 发表于 2015-4-20 14:57
取缔、整顿说起来容易，做起来并不那么容易。

依法行事是关键，那么请问依据什么来取缔呢？

查近几年的生产情况。如果产量很少或者基本不生产的，直接收回批准文号。避免恶性竞争。一个产品留下三五家就可以了。

是是而非

路漫漫兮从头越，或许从Ｆ２开始是一个开始

瓜子2015

应该整理一份国家基本药物制剂手册，公开的给到全部公民知悉查阅使用

yyylggglll

国家本来就不应该批那么多仿制药，不过听说，到2018年，现在以前的仿制药都会处理，2018年后，仿制药很少批了，中国的防制药，化学药原辅料不过关，中药产地不一，怎么仿呀。

大呆子

yyylggglll 发表于 2015-4-21 16:13
国家本来就不应该批那么多仿制药，不过听说，到2018年，现在以前的仿制药都会处理，2018年后，仿制药很少批 ...

中药原研的都没研究清楚，仿制就更不用说了

静夜思雨

仿化药还是麻烦的，各原料药的合成工艺都是不同的。

红茶.

1. 一致性是否真有那么、那么、那么必要？胡扯一下：1粒伟哥100块，1000个男人吃一粒，900个男人顶一晚，剩下50个还要再来一粒。有效性大概这个样子啊。安全性呢，大概100万个带把的有1个起不了床了。OK，现在换个“大兵哥哥”，20块一粒，有效性差点800个OK，另外差不多200个还要再来一粒，安全性都差不多，还没见过爬不起来的。那怎么办呢？一致性有那么点差异，如何量化“大兵哥哥”是否一致性呢？再普通一点，原研的VC吃1片够用了，普通的吃2片又有神马问题呢？
2. 药品归根到底还是商品，尤其是非专利药。我厂家想仿制，我觉得钱多，VC片我也想再弄个文号，咋滴，老子就是钱多，你药监局又凭什么卡死我呢？重复建设这种托辞卡国有资产OK，但是私有资产你又有什么权利呢？
3. 避免恶性竞争这种冠冕堂皇的计划经济术语还在大行其道。药监局应该管的是，各家生产的产品质量合规合法，过程受控，关掉那些把苹果皮当板蓝根投药的恶心厂商。我2块钱的卖2块1分，你凭什么管我？卖1块9毛自然有工商局来进行反倾销调查，你个药监局操什么心呢？
4. OTC的药品完全可以走自由市场经济的定价嘛。VC药品卖1瓶1块多，保健品反而几十上百的，这算啥事呢？

巴西木

我觉得中药注射剂的质量还是不靠谱，建议加大审批和现场核查，目前阶段不鼓励搞中药注射剂。

大呆子

红茶. 发表于 2015-4-21 16:37
1. 一致性是否真有那么、那么、那么必要？胡扯一下：1粒伟哥100块，1000个男人吃一粒，900个男人顶一晚，剩 ...

1. 一致性是否真有那么、那么、那么必要？胡扯一下：1粒伟哥100块，1000个男人吃一粒，900个男人顶一晚，剩下50个还要再来一粒。有效性大概这个样子啊。安全性呢，大概100万个带把的有1个起不了床了。OK，现在换个“大兵哥哥”，20块一粒，有效性差点800个OK，另外差不多200个还要再来一粒，安全性都差不多，还没见过爬不起来的。那怎么办呢？一致性有那么点差异，如何量化“大兵哥哥”是否一致性呢？再普通一点，原研的VC吃1片够用了，普通的吃2片又有神马问题呢？

    一致性还是非常有必要的，尤其是活性高的原料，因为仿制药是借用原研药的药理与临床研究，比如，同一品牌的仪器，某国原产的就比国内合资的好，这是因为外形一样，但内在质量不一致。我们对制剂并不重视，但制剂直接影响生物利用度，我们自己就知道，有些产品，相同的处方，有时生产溶出很好，有时生产溶出不好，质量的不均一，有可能影响疗效
    其次，杂质，我们国内对杂质所带来的不良反应重视不够，所以杂质仅是为了标准要求而作，但少数杂质可能给患者带来致命不良反应。

2. 药品归根到底还是商品，尤其是非专利药。我厂家想仿制，我觉得钱多，VC片我也想再弄个文号，咋滴，老子就是钱多，你药监局又凭什么卡死我呢？重复建设这种托辞卡国有资产OK，但是私有资产你又有什么权利呢？

   这个也不过是一些法盲想当然而已，事实国家也没有去控制。但对于一品多批文导致恶性竞争也是不容忽视的，可以通过其它的宏观来进行调节

大呆子

巴西木 发表于 2015-4-21 16:46
我觉得中药注射剂的质量还是不靠谱，建议加大审批和现场核查，目前阶段不鼓励搞中药注射剂。

中药注射剂早就背离了中医理论