有奖讨论：片剂溶出度不合格能够返工吗？

大呆子

网友提问：

    该公司某产品溶出度不合格，压出的素片难粉碎后，调整处方重新再压片吗？

    大家讨论讨论，你们公司会出现类似情况吗？如果出现如何处理？

lfutang

1、呆子提出的问题有瑕疵。他的问题是可以“返工”吗？从GMP的角度，当然可以返工，经过风险评估，做调查、稳定性试验等等。可是新的问题出来了，对于已经压好的素片，如何返工？返工的定义又是什么？粉碎了再重新压片，那不是返工，是重新加工；因为粉碎过程不在原有的生产工艺里。既然没有办法返工，只能重新加工，那就是不允许了。
2、对于固体制剂，能返工的工序并不多。主要看你的工艺是怎么写的。可能存在返工的工序有：
2.1 制粒：如果有混合均匀度或者粒度分布的中控标准，按照工艺做出来某一批突然不符合，比如细粉量过多，说明制粒不够好，而且确实有剩余的粘合剂，我认为可以返工。当然这一步大部分不会有中控标准；我个人认为对于某些对溶出要求很高的产品，制粒和干燥很关键，需要对细粉量做一下控制。
2.2 颗粒干燥：如果工艺参数就是烘箱干燥温度、时间、铺粉厚度，那么有可能因为穿流烘箱的风力原因导致热分布不均匀或者其他原因没有将水分完全烘出，可能会某一批检验不合格。这样再有控制地烘一下，我认为可以是返工。
2.2 混合：关键工艺参数是转数（频率）和时间。如果检测时总混物含量超标，经调查是因为设备原因，频率对应的转数有问题，频率显示是工艺要求的，实际转数没有达到，没有达到混匀的效果，可以再混合一下，我认为是返工。
2.3 压片：这个过程几乎不存在返工。
2.4 包衣：对于普通包衣片，控制标准如果有增重要求，检测时发现增重不够，经调查是压力表显示不准，实际负压比显示负压高，很多包衣料跑掉了，没有包到片子上，这个时候再继续包衣，增加包衣增重，我认为是返工。如果是增重太多，只能大量抽样评估产品的关键质量属性（比如溶出曲线）是否受影响，根据结果是否放行产品了；这不存在返工的问题，无法返工。
2.5 铝塑包装：其实这已经是包装过程了，本来就是允许返工的。如果对在线产生的包装次品可以破坏铝塑后重新包装，在进行外包的时候，发现有很多铝塑泡罩中少装了片子，但没有被在线剔废装置发现，这时可以把这些不合格品返回铝塑包装工序，拆掉铝塑包装后重新铝塑，前提是拆铝塑重新铝塑本来就是你正常工艺的一部分，是经过验证的。这样我认为是返工。当然还有另外的情况，发现铝塑不完整，没有密封好，产品已经在CNC区域了，需要好好的风险评估了，因为有微生物的风险（当然我认为固体制剂微生物风险真的很小），如果你认为风险可以接受，也可以返工。

总之：首先大家要搞明白“返工”和“重新加工”的定义，有些工序是无法返工的；其次，能返工的要进行风险评估，返工的风险在可接受范围内的才能返工，好需要进行后续的质量评估和持续观察。因为我们的GMP是制剂和原料药的通则，所以写了，如果单纯是制剂的话，写法会不一样。

至于大家说的如何规避法规，偷偷摸摸做，那就是“人在做，天在看”，凭良心了，大家看着办吧；你的药是干什么，只吃一粒急救救命的速效救心丸还是补充维生素的；你的操作方法真的对产品质量属性没有影响（粉碎以后加到后续批次中，每批只加0.5%），对病患的使用风险有多大；自己回答一下，如果你自己吃，能接受吗，如果能，我不认为不行。

红茶.

狭义上不允许。

实际上。1-2kg的，报废。多的，粉碎，当批按1:10的比例返混，压片。

石头968

红茶. 发表于 2015-5-15 14:59
狭义上不允许。

实际上。1-2kg的，报废。多的，粉碎，当批按1:10的比例返混，压片。

广义上允许

红茶.

石头968 发表于 2015-5-15 15:00
广义上允许

归根结底还是个钱字。

好多溶出度一批才做一次的，一出问题就是几十上百万的价钱，有几个老板真的会报废？

静夜思雨

表面上不允许的。但实际会返工的。

hongwei2000

属于重新加工
违反GMP要求
发现问题首先要进行OOS调查
再找出根本原因
这批产品应该只能报废了

042005112

大多数情况下都会重新加工

9v18

估计会用
明面上不说吧

wmx2046

还是把工艺稳定性做到极致吧

李金钟

“调整处方重新再压片”属于重新加工，GMP第134条明确规定“制剂产品不得重新加工”。
如果按照原工艺进行返工是运行的，但需要进行风险评估，确定对产品质量没有影响，并开展稳定性考察。

北重楼

从GMP角度来说是不允许的，但是从老板角度来说就看着办吧

cgycxd

悄悄做了就行了，估计很少企业会体现

xtwyzxy

从GMP角度来讲，绝对不允许，其他的

hongyu

根据新版GMP要求是不可以返的

zjfychzhp1998

管理不规范的企业肯定是偷偷粉碎，分次加入下批产品中，让监管部门抓到那就得不偿失，悔不当初了！正确的做法是做OOS调查、偏差处理，并做出风险评估，不能重新加工的，就得坚决报废掉！

zjfychzhp1998

李金钟 发表于 2015-5-15 16:26
“调整处方重新再压片”属于重新加工，GMP第134条明确规定“制剂产品不得重新加工”。
如果按照原工艺进行 ...

第134条还规定：不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工，只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。
第135条：对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
综上所述，新版GMP也是允许返工的，只是药品生产企业要满足上述条件，比较麻烦点！

wgt-王

GMP的规定是不允许返工的，但事实上没一家企业是全部报废！

大呆子

lfutang 发表于 2015-5-15 23:52
1、呆子提出的问题有瑕疵。他的问题是可以“返工”吗？从GMP的角度，当然可以返工，经过风险评估，做调查、 ...

这个分析的非常到位，也很用心，谢谢

皇后

lfutang 发表于 2015-5-15 23:52
1、呆子提出的问题有瑕疵。他的问题是可以“返工”吗？从GMP的角度，当然可以返工，经过风险评估，做调查、 ...

例子举得恰到好处