我来八卦：药品注册审评审批新政策前后的变化

曾经是一片云

关于CFDA新政的关注度呈现高温不退之势。CFDA近期更是政策意见不断。好些让人学不过来，理解不透。历时三个多月的征求意见和讨论，国家局“关于药品注册审评审批若干政策的公告” (2015年第230号)终于于2015年11月11日发布。这应是当前一系列意见的综合体，信息含量很高。本来读读就算了，慢慢消化吧！不想2015年11月13日，国家局竟又发“关于药品注册审评审批若干政策征求意见采纳情况的说明”。有点意思。所以，专门把2015年07月31日发的征求意见稿（2015年第140号）拿来比较一番……

却有那么一些收获，所以我也来八卦一把。个人观点，仅供参考！

	正式公告	征求意见	我来八卦
标题	关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号)	征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）	正如CFDA2015年11月13日的说明：“公告内容既要解决目前药品注册申请积压问题，又要着眼于长远的制度建设”，所以改名是必然的。
发布日期	2015年11月11日	2015年07月31日	历时三个多月的酝酿
仿制药审批	一、提高仿制药审批标准   　　仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。其中，对已在中国境外上市但尚未在境内上市药品的仿制药注册申请，应与原研药进行生物等效性研究并按国际通行技术要求开展临床试验，所使用的原研药由企业自行采购，向国家食品药品监督管理总局申请一次性进口；未能与原研药进行对比研究的，应按照创新药的技术要求开展研究。    已经受理的仿制药注册申请，实行分类处理：   　　（一）中国境内已有批准上市原研药，申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。   　　（二）中国境外已上市但境内没有批准上市原研药，申请仿制药注册的企业可以选择按原规定进行审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价，未通过一致性评价的注销药品批准文号；企业也可以选择撤回已申报的注册申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报。对上述重新申报的注册申请实行优先审评审批，批准上市后免于进行质量和疗效一致性评价。   　　对申报上市的仿制药注册申请，首先审查药学研究的一致性,药学研究未达到要求的，不再对其他研究资料进行审查，直接作出不予批准决定。	一、提高仿制药审批标准。仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号；企业可以选择撤回已申报的仿制药申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报，单独排队进行审评审批，批准上市后免于参与仿制药质量一致性评价。	明确提高仿制药审批标准的目标。经过三个月的发展。CFDA对新的药品注册分类得到更高和更广泛的支持和认可。ji出国发〔2015〕44号文件的尚方宝剑，箭已上弦，分别处置并区别对待是必然。    对审评仿制药给出一个简单的处理机制，药学优先符合。    CFDA最新231号公告 对仿制药质量和疗效一致性评价也开始征求意见了。这是对本条的重要实施补充。    这是否预示着中国规范仿制药注册、生产、流通、招标、临床商业行为准则的大政策的到了！绝对的新政策、新规则！
改良型新药的审评	二、规范改良型新药的审评审批   　　对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请人需证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势；无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外。	四、严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批。对上述注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童药除外。	此点达成共识，简单的改变不是创新。创新应有临床及的实际价值和优势。    正式稿的用词要和缓些。
临床试验申请	三、优化临床试验申请的审评审批   　　对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。    自2015年12月1日起，仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人应按照国家食品药品监督管理总局发布的相关指导原则和国际通行技术要求与原研药进行全面的质量对比研究，保证与原研药质量的一致性；生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一致。申请人开展生物等效性试验前，应按国家食品药品监督管理总局制定的管理规定与技术要求于试验前30天向国家食品药品监督管理总局提交备案资料。试验过程中，国家食品药品监督管理总局发现不符合相关规定的，可随时要求申请人暂停试验。	五、优化临床试验申请的审评审批。对临床试验和生物等效性试验申请，重点审查受试者的安全保障。已受理的申报资料，有重大缺陷的，不予批准；无重大缺陷的，要求申请人按技术指南完善相关研究，并有条件批准其开展临床试验及生物等效性试验。生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人按国家食品药品监督管理总局制定的管理规范与技术要求提交备案资料，国家食品药品监督管理总局受理后30日内未提出异议的，申请人可自行开展生物等效性试验。生物等效性试验相关管理规范、技术要求以及由审批改为备案的实施时间由国家食品药品监督管理总局另行制定。	CFDA希望优化临床试验的审评，改原来“两报两批”为一次解决。    正式文件对新药临床的操作予以明确，新药批一次临床，之后及时与CDE沟通形成明确改进事项，滚动完成。这样较开放较合理，也是良好的双向的沟通的愿望。    至于仿制药，明确责任：国家备案，局面控制，自己负责，自行研究。至于你能不能报要看第九条是否允许你报，此处给CFDA增加无限的裁量权。
同品种集中审评	四、实行同品种集中审评   　　对本公告公布之日前已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。	六、积压的同品种实行集中审评。对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。	明确同品种集中审评的分界线：2015年11月11日前的品种。    新尺度下，“不予批准”定是主基调！
已受理注册申请的处理	五、允许申请人主动撤回不符合条件的药品注册申请   　　对已经受理的存在研究资料缺项、数据不全、试验未完成、未与原研药进行全面比对研究、未对杂质和毒性物质进行全面评价、处方工艺试验不完整等重大缺陷的药品注册申请，允许申请人主动撤回，完善后重新申报。技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定。对申报资料不完整但具备审评条件的药品注册申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心一次性告知申请人补充资料；补充资料提交后，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。	三、退回不符合条件的注册申请。对已经受理的注册申请，申请人需于8月25日前按《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）完成自查，并向国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心报告自查结果。自查中发现存在研究资料缺项、数据不全、试验未完成、未与原研产品进行全面比对研究、未对杂质和毒性物质进行全面评价、处方工艺试验不完整等重大缺陷的申请，允许申请人主动撤回，完善后重新申报。技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定。对申报资料不完整但具备审评条件的注册申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心一次性告知申请人补充资料；补充资料提交后，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。	删除《公告》的依据是合理的，否则未来有疑议时，会有法律问题，到底是法律更有效。    此条先退一步，为的是第六、八条的严格要求给申请人一个小小的喘息。但你得自查是否完善是否缺陷。药学问题你自查，临床问题我核查。    允许补：就一次；    允许撤：你自愿。
安全性和有效性	六、严格审查药品的安全性和有效性   　　发现有下列情形的，国家食品药品监督管理总局及时公布相关品种名单：（1）活性成分不明确、结构不清楚或疗效可能不确切的；（2）安全性可能存在风险的。      　　自名单公布之日起，对列入上述名单的品种作以下处理：   　　（一）国家食品药品监督管理总局药品评价中心将其纳入安全风险重点监测范围。凡有证据证明该药品疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的，立即撤销药品批准文号。   　　（二）相关生产企业应及时开展相关产品再评价，并于3年内向国家食品药品监督管理总局提交再评价结果。逾期未提交再评价结果或未通过再评价的，撤销药品批准文号。   　　（三）仿制上述品种的注册申请，不予受理；已经受理的，不予批准。      　　对2008年集中审评遗留的未批准的药品注册申请，目前申请人仍未解决安全性、有效性和质量可控性问题的，以及难以确认研制资料真实性的，一律作出不予批准的决定。	……    八、切实解决历史遗留问题。对2008年集中审评中遗留的未批准的注册申请，目前企业仍未解决安全性、有效性和质量可控性问题的，以及难以确认研制资料真实性的，一律予以清退，作出不予批准的决定。	这一条，说明CFDA想清楚了怎么通过安全性和有效性解决历史遗留问题。制定新规则，明确：圈定安全性风险的马上撤；圈定有效性不明的缓缓撤（再评价）；圈定跟风的情况没门。    就2008年集中审评遗留的品种，尚需甄别并区别对待，想来也逃不过缩命论。    就是有两类真空品种：    1、对于属于今后仿制药的已批准临床研究的原三类“新药”，已经进行完验证性临床的品种，如果没有以原研药的等效研究结果支持，怎么给其临床批件一个交代？是重新临床还是重新申报？有些难办！    2、对于纯粹API原料药的注册申报，靠哪个条政策更为合适？
临床急需药的审批	七、加快临床急需等药品的审批   　　符合下列条件之一的，实行单独排队，加快审评审批。   　　（一）防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请；   　　（二）儿童用药注册申请；   　　（三）老年人特有和多发疾病用药注册申请；   　　（四）列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请；   　　（五）使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请；   　　（六）转移到中国境内生产的创新药注册申请；   　　（七）申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请，或在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请；   　　（八）临床急需且专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。   　　自2015年12月1日起，申请人可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出加快审评的申请。   　　国家食品药品监督管理总局会同有关部门制定和发布药品注册申请优先审评审批的有关政策，鼓励市场短缺和创新药品的研发和生产。国家卫生计生委、工业和信息化部根据药品采购情况和生产供应情况建立短缺药品定期沟通机制，提出加快审批的建议，国家食品药品监督管理总局会同有关部门确定纳入加快审批的范围。	七、加快临床急需药品的审批。申请人提出的儿童用药注册申请和申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批。国家卫生计生委、工业和信息化部根据临床应用情况提出临床急需、短缺药品清单，国家食品药品监督管理总局会同有关部门研究提出意见报国务院批准后纳入加快审批范围。对已经受理的临床急需且专利到期前3年的临床试验申请和专利到期前1年的生产申请，加快审评审批。   对受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品，国家食品药品监督管理总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的，不受理其注册申请；已经受理的，退回企业届时重新申报。	临床急需药品的分类，这次给出明确的八条，这与227号文的落地相互呼应，也是重要的铺垫。这是一剂组合拳啊！关于插队的呼吁终于明确了开口子的条件了！    对专利药的可以受理审批的时限缩短，预示这类药今后审评的较快是可以实现的。    2015年12月1日，对符合条件的企业的品种，可谓悲喜交加。总算从漫漫排队的等待中可以插队了，也需结果不是自己希望的，但总比坐以待毙，干等着急要好受。毕竟会很快有结果了。    如何应对，作为注册申请人，你和你的老板准备好了吗？    你先得帮助老板怎么决定，你更得知道怎么做让老板的决定是正确的！
造假行为	八、严惩临床试验数据造假行为   　　对已经受理的完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请，申请人已按要求完成自查并报告结果的，国家食品药品监督管理总局将根据审评进度，逐一进行临床试验数据核查;发现存在弄虚作假问题的即立案调查，相应注册申请不予批准。   　　对参与临床试验数据弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织及其直接责任人，依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条以及国家食品药品监督管理总局关于临床试验数据自查核查的有关规定查处，并将其列入黑名单，向社会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉嫌犯罪的，移交公安机关调查处理。      　　对临床试验数据弄虚作假的申请人，依据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条和《药品注册管理办法》第一百六十七条的规定，自发现之日起，3年内不受理其申报该品种的药品注册申请，1年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。食品药品监管部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查，发现弄虚作假行为的，依据《中华人民共和国药品管理法》第八十二条的规定，撤销相关药品批准证明文件，5年内不受理其所有药品注册申请。      　　对参与临床试验数据弄虚作假的临床试验机构，责令限期整改，整改完成前不接受其参与研究的申报资料，经整改仍不符合要求的，取消其相关试验资格。对弄虚作假主要研究者参与研究并已受理的所有注册申请不予批准。对同一专业出现两个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，其专业内已受理的所有注册申请不予批准；对临床试验机构出现三个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，涉及该机构已受理的所有注册申请不予批准。对参与临床试验数据弄虚作假的主要研究者，食品药品监管部门将有关信息通报卫生行政部门，由卫生行政部门依照《中华人民共和国执业医师法》等有关规定，追究临床试验机构直接责任人的责任。    　　申请人在国家食品药品监督管理总局核查前主动申请撤回的，国家食品药品监督管理总局公布撤回的申请人和品种名单，不予核查及立案调查。	二、严惩注册申报造假行为。在药品审评过程中，发现药品研制资料不完整、不真实的不予批准。发现有临床数据弄虚作假的，依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条、《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条的有关规定处理，追究参与造假的申请人、临床试验机构或合同研究组织中直接责任人的责任，并将其列入黑名单向社会公开相关信息。临床研究资料弄虚作假申请人新提出的药品注册申请3年内不予受理；参与临床试验资料弄虚作假的临床试验机构和合同研究组织整改验收完成前不接受其参与研究的申报资料；弄虚作假的直接责任人参与研究或组织研究的临床试验资料十年内不予受理。	这一点不必多说。这是现阶段CFDA就积压品种“削峰”的有效手段：直接有效、激动人心。这几天有些像坐过山车。新政策下，明确法律依据、处理方法、后续后果。希望是个持之以恒的长效机制。终究，我们的弄虚作假之风需要肃清。当今，认真做事总是趋势。这两天管理部门似乎对药学研究中的数据真实性问题的溯源的标准也在讨论蕴量当中。看来也要升级和完善了！    这次的重点在临床研究，算不算医药品种的“七寸”？前车之鉴啊！    一切终有结果，是该诚实、守信、认真、负责的做事了。这样至少晚上睡得着！    有一个问题需要商榷：临床试验数据造假的责任归结于注册人，似乎重了。主体责任人还有要有“主观违反”和“被动承担”之分。    监管部门可以查，提出质疑；申请人可以申诉，提出证据。监管部门不接受的，可以“不予批准”；申请人理应有权利在研究结果和真实性存在不可控制的情形下随时撤回申请。毕竟没有形成实质性社会危害。    现在的措施是 “有罪推定”还是“无罪推定”？
仿制药申报限制	九、引导申请人理性申报   　　发布《限制类药品审批目录》，对已有多个药品批准文号且有多家企业生产，生产供应能力已远超临床使用需求的药品注册申请予以限制；限制类目录将定期更新。及时向社会公开药品注册受理及审评信息，引导企业有序研发和理性申报。	九、引导申请人理性申报。国家食品药品监督管理总局药品审评中心及时发布药品注册申报数量情况。国家食品药品监督管理总局会同有关部门适时发布《限制审批仿制药品种目录》。列入《限制审批仿制药品种目录》的品种范围为：（1）市场供大于求的品种；（2）活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种；（3）安全性存在风险的品种；（4）剂型或规格不合理的品种。    对活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种，相关生产企业需在3年内进行再评价，未能通过再评价的，注销药品批准文号。再评价期间，不受理仿制其药品的注册申请；已受理的退回申请，待评价结果出来后由企业重新申报。对剂型或规格不合理的，注销已上市品种的药品批准文号；不受理该仿制药品品种的注册申请；已经受理的申请不予批准。    　　审评审批过程中发现属于上述（2）、（3）、（4）三种情形的已上市品种，尚未列入《限制审批仿制药品种目录》的，及时列入《限制审批仿制药品种目录》。	这是一个敏感但尚未落地的政策。怎么做？谁来做？限制几家？周期如何？    这个平衡说是容易做起来也要认真对待。否则会失衡的。失衡的结果现在当然看不见，也许十年后，也许更久。毕竟做药不易，哪怕是仿制药，一辈子我们才见证了几个产品走完药品的生命周期。    征求意见稿中倒是信息详尽。正式意见中简化了。这至少说明此政策还没想好，还不是这次组合政策的当务之急。毕竟这是为下一次可能来临的申报高潮进行“削峰”处理的政策准备。    说说而已：这个限制性政策引导性很强，也可以征求意见了！
注册复审规则	十、规范药品注册复审工作   　　国家食品药品监督管理总局药品审评中心应将技术审评不予通过的审评意见告知申请人；申请人持有异议的，可提出复审申请，由药品审评中心组织相关领域的临床专家、药理学家、毒理学家、统计学家、法律专家、患者代表等，听取审评专家和申请人的意见，公开论证，按少数服从多数的原则形成最终复审意见。	十、规范药品注册复审工作。国家食品药品监督管理总局药品审评中心作出技术审评结论后告知申请人；申请人持有异议的，可提出复审申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织召开专家、申请人、审评人员等共同参加的会议，进行技术论证，并向社会公开技术审评结论和论证结果。	允许申诉复审，这是社会法制化民主化的趋势。    正式公告的变化在于“公开论证”和“少数服从多数原则”。公开了则是政策的引导和政策的透明。对所有申报人是一种学习，对管理机构也是一种监督。    就是有一条疑问，专家库的人员谁来选？专家的意见公布否？有群众投票吗？可以建个内网，让注册人参考。

原文引用：

1、国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号) (2015-11-11)

2、国家食品药品监督管理总局办公厅关于药品注册审评审批若干政策征求意见采纳情况的说明 (2015-11-13)

3、国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号） (2015-07-31)

fankaiqun

楼主 厉害的 赞一个！

北重楼

赞一个，政策很多，不少都是要等待国家局细则和办法颁发

2279110531

好好好好好好好。。。

马甲

是不是要增加人手了

syhorchid

CFDA新政，希望不是拍脑袋做出的的结果。