原创培养基灌装验证（一）

黎明曙光

yuansoul 发表于 2016-6-6 09:57
说 呵呵 你就吃亏了

对你主题和东西不敢兴趣，

2A2MXnrNlF

黎明曙光 发表于 2016-6-6 09:57
我今天一会在发一个，就是后续问题探讨，你们自己看吧

以事论事、千万不可作人身攻击。期待透彻讨论。

黎明曙光

2A2MXnrNlF 发表于 2016-6-6 10:09
以事论事、千万不可作人身攻击。期待透彻讨论。

这个帖子有人问我怎么选择培养基，我已经在我不忙情况写了，自己看吧

yuansoul

黎明曙光 发表于 2016-6-6 10:06
对你主题和东西不敢兴趣，

很正常

kakaowen1234

uiofer 发表于 2016-6-1 14:47
提两个问题：
1.如果工艺中有充氮的步骤，那么培养基灌装如何做？如何考虑厌氧菌？
2.灌装数量，要保证95 ...

1、如存在充氮需要使用压缩空气代替。至于厌氧菌的考虑，如果你确实在日常监测，无菌检查等过程中又发现厌氧菌，就需要考虑使用硫乙醇酸盐流体培养基。
2、对于灌装数量第一需要满足评价要求，生产5000以下的，数量与生产一致。5000以上的如果自动化程度比较高的可以少点，手工操作的需要更多，这边道理是你灌装数量必须满足你能够做完你所设计的干扰动作。自动化程度高的人工干预少，隔离器操作的就更少了。人工操作的人工干预就多你模拟的干扰动作和次数就多，所以需要更多的灌装数量。另外我们现在做的时候还考虑至少要做到商业批量的10%（出处是对研发批的要求）。

kakaowen1234

九醉 发表于 2016-6-3 11:29
对于培养基模拟灌装的数量，GMP指南--6无菌药品都有说，但好多没具体，10多万的批量连续分装10小时，模拟灌 ...

灌灌停停，模拟灌装的时候很忙的啊，干扰动作要停机，维修要停机，停机的时间会很久

kakaowen1234

yuansoul 发表于 2016-6-4 06:14
你实际上 就是 喜欢 置信概率而已。

现在培养基模拟灌装目标是0污染了。那个算法比较老了。

xuexideren

请教各位，冻干培养基模拟灌装验证冻干柜中的时间一定要模拟与产品的最长冻干柜中时间一致吗？

yuansoul

xuexideren 发表于 2016-6-6 12:45
请教各位，冻干培养基模拟灌装验证冻干柜中的时间一定要模拟与产品的最长冻干柜中时间一致吗？

没有强制要求。通常冻干过程 可以杀灭细菌。

叶非

kakaowen1234 发表于 2016-6-6 12:32
1、如存在充氮需要使用压缩空气代替。至于厌氧菌的考虑，如果你确实在日常监测，无菌检查等过程中又发现 ...

第一条，基本上符合标准答案，如果是生产的工艺中，有充氮保护，是需要在培养基灌装中，考虑使用厌氧培养基进行模拟。但是并不一定要做三批，可以间歇进行。
第二条，我的疑问并非是问数量，而是想知道如果按照楼主说的，这个95%的置信限来决定灌装数量，如何做？其实灌装数量多少，在PDA22号报告里面，已经写的很清楚了，使用95%的置信限，我并没有找到官方的数据，也认为没有必要，所以我才问楼主，他如何计算。但是很显然，楼主无法回答这个问题，因为这个根本就不是计算方法，而可能是某个资料在阐述自己选择数量的合理性。

叶非

2A2MXnrNlF 发表于 2016-6-4 10:46
使用统计学方法包括置信度和污染率计算灌裝数量如FDA指南是有根据的。

但是对于5千个单位和1万个单位污染 ...

当初那个置信限，并非是为了计算你需要灌装多少只，而是为了说明，我灌了多少，长了多少只，长的只数是否满足到百万分之一的无菌保障值的概念，楼主显然是把两个概念给弄混了！

叶非

黎明曙光 发表于 2016-6-4 14:20
嗯，你对这方面很了解啊，以后相互学习

你还是没告诉我，如果我的日常生产量是10万只，如果按照你给的概念，95%的置信限，培养基灌装应该灌装多少才合适啊！

kakaowen1234

uiofer 发表于 2016-6-6 14:15
当初那个置信限，并非是为了计算你需要灌装多少只，而是为了说明，我灌了多少，长了多少只，长的只数 ...

是的，灌多少量，长多少可以接受。其实就是标准。

kakaowen1234

xuexideren 发表于 2016-6-6 12:45
请教各位，冻干培养基模拟灌装验证冻干柜中的时间一定要模拟与产品的最长冻干柜中时间一致吗？

不用一致，但是比如你全压塞后可能会在冻干机内储存。

黎明曙光

uiofer 发表于 2016-6-6 14:15
当初那个置信限，并非是为了计算你需要灌装多少只，而是为了说明，我灌了多少，长了多少只，长的只数 ...

你 在我底下评论那么多，你所说我能不懂吗？你说我我混淆感念？？？，GMP书里面生产管理第47条，我理解很明确，

黎明曙光

uiofer 发表于 2016-6-6 14:17
你还是没告诉我，如果我的日常生产量是10万只，如果按照你给的概念，95%的置信限，培养基灌装应该灌 ...

公式中: R = 合格率, CL = 置信度
、n=样本量
            
用自然对数（ ln ）计算:
            
n = In (1-CL) / In R
我公式都给你了，你要是在不会算，我无能为力

2A2MXnrNlF

uiofer 发表于 2016-6-6 14:15
当初那个置信限，并非是为了计算你需要灌装多少只，而是为了说明，我灌了多少，长了多少只，长的只数 ...

百万分之一是终端灭菌的限值、不是置信度。

叶非

黎明曙光 发表于 2016-6-6 14:55
公式中: R = 合格率, CL = 置信度
、n=样本量
            

我这个人真的比较笨，从小老师就说我比较呆板，所以如何还有问题，老师别生气啊！这个公式，我还是没太明白，就我理解的问问老师，看看我理解的对不对啊。
n是样本量，这个是说的我需要的培养基灌装分装量么？如果这样理解，对于无菌培养基灌装，CL是95%，这个是确定了的，对于合格率，应该是怎么确定？如果是按照附录里面的解释的合格率，但是那个合格率就是按照培养基灌装的数量来确定的，再计算这个，就没有任何意义了。另外，如果按照100%来计算，所有的培养基灌装的量都是相同的，和商业批产品的批量完全没有关系。还是无法解决，我分装10万只，我培养基灌装应该做多少的困惑。
请老师指点！

叶非

2A2MXnrNlF 发表于 2016-6-6 15:09
百万分之一是终端灭菌的限值、不是置信度。

我表述不准确，百万分之一是无菌保障值，不是置信度。

叶非

黎明曙光 发表于 2016-6-6 14:49
你 在我底下评论那么多，你所说我能不懂吗？你说我我混淆感念？？？，GMP书里面生产管理第47条，我理解很 ...

第四十七条  无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：
（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
（二）灌装数量在5000至10000支时：
1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；
2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
（三）灌装数量超过10000支时：
1.有1支污染，需调查；
2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
这是原文，没有一个提到置信限的问题！