【原创】---自己一路误解而来的“大清”与“小清”

冷血无情

【原创】---自己一路误解而来的“大清”与“小清”

故事的起因是某群抛出合作方的缺陷项，大意如下：

Q：请提供必要的稳定性研究数据来论证和支持产品a的在烘干工艺条件下的稳定性，“该产品在托盘烘箱干燥过程中将在80-90的烘干11-12h，共持续一个月（你们的清洗周期是一个月）”。也就是残留在烘箱上的产品在80-90度下连续烘一个月（每天/批烘11-12h）还能稳定么？

A：a产品烘干时使用双层烘袋，认为没有直接与设备接触，风险在可接受范围内；烘袋在每批使用后会清洗的；烘干后每批都会送检，合格后方可进入后续工段；由于使用双层烘袋，烘盘上不会残留产品。

Q：你们的产品是在热风循环烘箱里烘的，意味着小的粉末（已在80-90度连续烘干一个月每天/批烘干11-12h）也好通过烘袋进入新的批次里，所以这个风险需要你们提供必要的稳定性论证数据来支持没有所谓的风险；到了就像是蛋糕或肉串（烘的时候也是包起来的）在长时间没有清洁的烤箱里烘出来的一样，可能没有太大的质量风险（但还是存在操作风险），但是完全无法接受（就像会串味的）！

当时，群内探讨的主要结论及建议为：1、进行高温挑战（回复说已经进行了挑战）；连续生产，前三批做有关物质，然后，10±1批，20±1批，30±1批，也做有关物质，并规定有关物质不得变化很大（要求原辅料批号均一致），然后对后面的批次做加速，可能，这是唯一可以在不大清的条件下能够证明的了（该方案后被搁置未谈）；觉得清洁周期（一个月）过长，缩短周期（个人认为本问题已经不再是缩短周期的事情了，而是怎么样避免细微粉末的污染，或者可以接受细微粉末的存在）；批批大清（成本极大，对于固体制剂而言，除在检查过程中实在不得已者，应该没多少公司能够做到）。

同时，因此引发一个之前鄙人忽略的问题，或者说大家正在这么做，但是未考虑全面的问题，如果大清有效期是7天，那你连续生产不大清的时长是多久？7天内？还是15天？或者连续生产15批产品？如果是7天内，请忽略；如果是15天，那么为何在不带料的情况下放7天，带料生产放15天呢？另外，当时有人问大清小清是什么意思，曾一度蒙蔽ing；

事情就暂时这么搁置下来了，估计问题企业又忙着整改了吧，时间来到昨晚，从开始的电子签名到淘宝购物到后来的渔民打捞能力确认（偷笑一个先），又将这个大清的事情抛出来了，可是，又是接二连三的人问什么叫大小清，区别是什么，真的是一度让我怀疑公司一直以来这么多次检查的做法是否是正确的，虽然，最后也没有明确解答污染的问题，但是也基本明确了固体制剂基本不需要强制批批大清的做法，即使是老外，也未必能够做到多少公司~

鉴于一直以来被灌输的是大小清是98版要求，但是未查看98版具体是如何要求的，今早特搜索了下98版GMP，却发现根本没有明确要求大小清的地方（倒是看到了温湿度的要求），这真是更加让我一头雾水，到底，这个大小清到底从何处来的，为了更快塑速的查出来源，特在论坛搜索，然后提到大清的帖子共计13篇，其中，是大小清相关的7篇（只搜小清的工作没有做）；高质量贴链接如下，其他的大家可自行查阅：1、“大清场”“小清场”怎么定义和翻译？https://www.ouryao.com/forum.php? ... &fromuid=180243(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)；2、固体制剂的大清场、小清场问题，如何界定https://www.ouryao.com/forum.php? ... &fromuid=180243(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)

至少，看完石头老师的帖子，我真的觉得，我只能用方言进行介绍了，只会说今天天气真好，而不是秋水共长天一色，落霞与孤鹜齐飞了石头老师贴：“清场是清洁前的场地清理，不包含清洁。1、只清场2、清场+清洁”其中，火老丝诙谐回复为“此为龙族特色：大清场：通通的死啦死啦滴有，凡是上一批次过程有关的任何东东都去除。小清场：良民的有，例如：外包装的说明书、包装盒、大箱，换批次产品的时候不退出。”

青城/怒云大侠回复为“清场：大清、小清、空白清场

大清场：更换品种、放假前、设备维修后、同品种连续生产情况下的定期清洁。要求清理所有现场文件，彻底清理所有物料，清洗沸腾干燥机布袋，拆洗设备可拆洗部件，由维修工保养设备，设备与房间表面消毒。
    小清场：同品种连续生产的换批（固体车间单岗位生产一批大概为一天，小清本身约2-3个小时）。要求清理所有物料，拆洗设备关键部件，清理上批相关记录文件，操作工保养设备。小清过程中减少水的使用，拆洗部分均要干燥后再安装。
    空白清场：停产后恢复生产。主要要求是消毒设备表面，检查房间、设备情况”

蜗牛98版主回复为：“我来发一段吧，这个是在丁香园上面考过来的，有兴趣的话，可以去看看，这个关于清场的讨论：清场分类：大清场、小清场、空白清场
   大清场适用于：更换品种、放假前、设备维修后、同品种连续生产情况下的定期清洁(如n批或一天至n天)。要求清理所有现场文件（不需上交的情况下仅确认文件数量与清洁塑封表面），彻底清理所有物料，清洗沸腾干燥机布袋，拆洗设备可拆洗部件，由维修工保养设备，设备与房间表面消毒。
   小清场适用于：同品种连续生产的换批。必须对环境、设备外表面、物料及产品、文件、容器具等进行清洁和清理，设备不必拆卸清洁。小清过程中减少水的使用。（目视合格）
   空白清场：停产后恢复生产备情况。主要要求是消毒设备表面，检查房间”PS：似乎，近日蜗牛版主要在大讲堂讲课~欢迎大家前往~7.27培训通知：2016第13期：控制图制作与应用https://www.ouryao.com/forum.php? ... &fromuid=180243(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)；

oldtiger回复为“关于清场，GMP里并没有明确定义，也没有列入附则中的定义。

194条说每次生产结束后，要确保操作现场与设备没有遗留本次生产有关的物料、产品、文件。下次生产前，要确前次清场确认。这个“每次生产结束后”，可以理解为单个批号，也可理解为同品种连续生产后的一个阶段。这里清场强调的是物料、产品、文件。201条，每批生产的每一生产阶段都要清场。但清场内容没说。单从字面上理解，清场（cleared，应该是这个词）的重点防止差错与混淆；清洁（CLEANING）的目的是防止污染与交叉污染。从风险角度来说，差错与混淆的风险是始终存在的，每批生产、每个生产阶段生产结束后的清场是必须要做的，要求是一样的，无所谓大小。也就是说大小清场这一概念的提出就是错误的。污染与交叉污染的风险在连续生产同一品种，产品的不同阶段、换批生产等情况下是不同的，要根据风险评估的结果确定相应的清方法、时间、范围、频次，这样就出现了大、小清洁一说。产生大、小清场的说法，是把清洁与清场混为一谈了，或者说把清洁理解成清场了。不过有一种意见，清场的定义范围包括清理（即防止差错与混淆的措施）与清洁，由于清洁有大小，所以清场也就分大小了。石头你可以基于这点考虑，翻译解释2种不同的操作SOP，不必纠结于大小清场这2个名词。也就是说大小清场只是2个SOP的口语链接。”

lumang（路盲？）回复的翻译为“大清场是否可翻译为line clearance between products；小清场是否可以翻译为line clearance between batches”（仅从翻译来看，似乎，老外的确很容易看明白）；

“口服固体制剂指南44页，关于大小清场有着国内的解释”；

恩，自此，希望已经把大家带到沟里去了，如果从定义上来讲，或者说从翻译的角度考虑，是应该彻底区分一下，读完之后也比较倾向于：清场，某富二代包场，一大清场喊人去清清场子，把人赶出去（诶~听着怎么那么像某些视察的情形）~；清洁：富二代要来了，赶紧，把桌子都擦干净了，墙好好贴上壁纸，地都拖干净了，老板有小费发的~但是，如果，只是从实际操作的角度考虑，那就叫大清（场）、小清（场）也无可厚非了，反正，实际上不可能做到每批生产换批的时候都进行彻底清洁，那么做到批内生产目视清洁合格（并不是无残留，而是无明显的堆积物料，通常很少用水，除非是不用水清洁不能进行次批生产），批间生产（或者超过一定生产时间或批次）进行彻底清洁，这种是需要达到清洁验证的效果的。

最后，希望大家能够跟生产好好配合，将最长生产批次或生产时间的验证做出来，给出一个数据支持~   

冷血无情

stardust36 发表于 2016-7-21 11:32
我也有个问题，关于小清，合作方认为我们小清的目视无可见不够明确（原料药），希望我们做小清的清洁验证来 ...

个人认为，多数合作方都是国内做不到的事情到了国际上，以为自己的出发点很高，所以，提了一些有意义、无赖的的种种建议，这个小清的合理性，我也认为吹毛了，事实上，他们自己也未必能够达到，或者，你们可以和他们沟通，向他们请教如何达到这种合理性。人目视无可见残留的限度大概是能够知道的，但是，小清一般做不到无可见残留，只是无明显物料堆积而已，只要物料稳定、不产生杂质、降解等，个人不认为小清后残存的物料在混批的范畴内

刘先聚

冷血无情 发表于 2016-7-21 10:12
8根据情况，规定生产结束和清洗之间允许的最大时间间隔。
10 若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生 ...

还是要做实验证明的  GMP是一个核心思想 我觉得是：你要做什么可以  但是你必须证明你的做法是适当的。这种证明必须是可以定量的 符合科学方法的。

赵旭锋

虽然看完以后还是有点蒙圈
不过至少有人在综述这个东西了
其中涉及的几个期限还是要做些数据来说明的

冷血无情

蜗牛98 发表于 2016-7-15 19:29
虽然看完以后还是有点蒙圈
不过至少有人在综述这个东西了
其中涉及的几个期限还是要做些数据来说明的

恩恩～持续蒙圈ing～不过 不管是GMP正文还是附录要求 那几个时限 最好是有数据支持 不只是法规的要求 也是自己对产品的负责～最近各种储存期 然后 各种 需要调整的东东～

赵旭锋

冷血无情 发表于 2016-7-15 19:33
恩恩～持续蒙圈ing～不过 不管是GMP正文还是附录要求 那几个时限 最好是有数据支持 不只是法规的要求 也 ...

嗯嗯
反正各种期限想弄明白是个麻烦的事情，一个很大的工程啊

谢松亭

不明觉厉，点赞遇到问题就要搞清楚，搞彻底。

冷血无情

蜗牛98 发表于 2016-7-15 19:43
嗯嗯
反正各种期限想弄明白是个麻烦的事情，一个很大的工程啊

恩 所以 基本老师们也不过多的纠结这个问题啊 还是尽量对自己负责吧

冷血无情

谢松亭 发表于 2016-7-15 20:49
不明觉厉，点赞遇到问题就要搞清楚，搞彻底。

我 可懒了

syhorchid

秋水共长天一色，落霞与孤鹜齐飞。楼主所述与滕王阁序何干？

冷血无情

syhorchid 发表于 2016-7-16 00:25
秋水共长天一色，落霞与孤鹜齐飞。楼主所述与滕王阁序何干？

有人看到美景 会说秋水 落霞 而有的人只会说真漂亮 就好像有些人除了实操出色外 还知道具体的每个单词的科学解释 就好像附录后的那些名解 而有的却只知道大意 心里明白却表达不出来

皇后

冷血无情 发表于 2016-7-15 20:55
我 可懒了

摸摸头

冷血无情

皇后 发表于 2016-7-16 08:26
摸摸头

随便摸 身高已经够了 不怕长不高了

咕咕

将最长生产批次或生产时间的验证做出来，给出一个数据支持~认同

冷血无情

咕咕 发表于 2016-7-16 09:22
将最长生产批次或生产时间的验证做出来，给出一个数据支持~认同

这个 太需要好好沟通 相互配合了

airforcer

大清洁 Changeover Cleaning；
小清洁 Interval Cleaning；

兰卡威

关心一开头提出来的问题解决了没？

冷血无情

兰卡威 发表于 2016-7-20 09:32
关心一开头提出来的问题解决了没？

通常而言，连续生产7天，或者半个月不怎么会被挑战，但是遇到一些让你无言以对的检查官，最终的结果可能只是批批大清了，比如，问题，你能保证湿法制粒只小清，搅拌桨与切刀处残留的物料经过长时间的切割、搅拌，还会不会产生杂质之类的~

道我_Ykdg8

涉及问题：
同产品最大连续生产批次、时间，这个用验证去解决，验证批间清洁的有效性，但同时你要验证批间清洁的有效期；
批间清洁虽然也清，但是类似于未清干净，所以还涉及到保持时间，其实也就是dirty holding time；
不知道这个有没有认同。

冷血无情

道我_Ykdg8 发表于 2016-7-20 09:48
涉及问题：
同产品最大连续生产批次、时间，这个用验证去解决，验证批间清洁的有效性，但同时你要验证批间 ...

恩，同产品，需要考虑最长批次/时间，小清小清，换批，需要考虑脏设备保留，清洁效果（残留），净设备效期，这些都是附录要求的，只不过大家能做的相对较少，特别是生产不配合或者市场需求不配合的话

刘先聚

应该是基于风险的方法。

冷血无情

刘先聚 发表于 2016-7-20 14:53
应该是基于风险的方法。

您是指进行大清或者小清是基于风险还是叫法的问题。。。
这个风险，基本都是大家通用的了，除了时长，应通过验证数据但多数是靠拍拍屁股得来的