国产干法制粒机在制药领域使用常见的问题

毒手药王

我国干法制粒机制造厂家很多，而且确实有些设备制造的外观非常漂亮，但所谓“路遥知马力”，设备的好坏是需要时间来检验的，市场上“中看不中用的”设备还是较多的，普遍表现在一段时间后设备性能的稳定性下降，故障率升高。主要问题有：轧辊易磨损损坏、产尘量大、成品一次得率低、压力不稳定、难清洁等等问题。作者本人多年接触干法制粒机，使用过进口的干法制粒机，也多次到过使用干法制粒机的药厂，对国产和进口的干法制粒机做了一定的研究。现总结如下：

1 轧辊易磨损、损坏
1.1轧辊易坏
   轧辊的表面结构，主要尺寸参数是圆周齿数、齿面槽的宽窄、齿开面的深浅。不同的轧辊表面构造对物料的适用性有着不同的压制效果，根据物料特性不同，一般可分为三种压轮：西药型、中药型、特殊性物料型。轧辊的材质一般采用不锈钢铁2Gr13，表面采用气体渗氮处理技术，表面硬度HV10 在1000 °以上，氮化硬化层深度在0.15mm 以上，使的轧辊表面具有较强的耐磨性和抗疲劳强度，且具有较好的抗腐蚀性。
1.2轧辊错位的问题，这实际上也是由于压力大的情况下，在制造精度不高的情况下出现的问题。
1.3泄露冷却水
   轧辊的内部通有冷却水，旋转的轧辊与静态的冷却水管路上有动密封装置，但使用时间久了，在大压力之下，会出现泄露或破损的问题。目前有的厂家对轧辊结构进行了改进，使冷却水直接通往压轮表面，可以有效的降低轧辊表面温度，也大大的降低了泄露的可能性，应该说是一个进步。
   总之，由于材质选择和加工工艺的原因，很多轧辊在使用后，由于制粒时压力较大，在使用一段时间后，轧辊就出现磨损、损坏等情况，所以很多厂家在使用一段时间后就要重新购买轧辊。

2   产尘量大
2.1这主要是设备结构设计的问题，很多制造商将设备设计得比较简单，没有考虑尘粒的问题，这是需要从药品生产的规范和理念上予以更新，在结构上需要调整，充分考虑药品生产时产生的尘粒，保证生产环境。随着GMP要求的提高，cGMP理念的引入，制药设备必须作相应的改进，以适应要求。
2.2关于产尘，还有一个需要注意的就是设备的振动，我们知道振动会加大尘粒的产生和加剧尘粒的扩散，因此，在制造设备的时候，要考虑从整体结构上、制造精度上查找导致振动的振动源，降低设备产生的振动。
2.3产尘大的另一个原因是脱气效果不佳引起的。颗粒间隙内的空气被压缩后，在打碎制粒时，压力突然释放，气爆造成大量的细粉，所以产尘量较大。

3   成品一次得率低
3.1这固然与物料的配方有关联，但根据目前众多药厂使用干法制粒机的情况看，轧辊的原因是主要的。由于轧辊表面的淬火工艺、表面调质工艺不一样，会出现一对轧辊之间相对的母线平行度超差、硬度不够、高压下轧辊温度偏高等问题，导致很多轧辊在使用后，在物料被压成片料后打成的颗粒中含有的细粉较多，一次成品得率偏低。有得用户将筛选的回粉再回机压成片料，再制粒。这种方法虽然在一定程度上提高了得率，但经过回压制成的颗粒，其溶出度、崩解度等明显不如一次压制出的颗粒。
3.2还有一个原因就是设备的结构设计问题，国内很多药厂使用干法制粒机生产中药颗粒，由于中药颗粒容易吸潮、起粘，物料在干法制粒机上容易积聚堵塞通道，出现这些问题的时候就要停机清理，既影响了生产效率，也会降低成品得率。所以出现这些问题，究其主要原因，主要原因之一就是轧辊的加工工艺技术问题和基于造价的考虑！这在国产的干法制粒机制造上，问题较为突出。
3.3 另一个原因是侧密封效果不佳。国产机器的侧密封装置有采用机械压紧的也有用液压或其他方式压紧的，但由于侧密封装置的材质及压辊侧面表面加工精度和对中心轴线的垂直度精度不高，导致运行一段时间后，密封件磨损，从而引起侧面泄漏，细粉在重力或推力作用下直接进入制粒仓，最终使得得率降低。
3.4当然，冷却效果差也是一个原因，如果不能有效地冷却压轮表面经挤压所产生的挤压热，防止物料遇热粘结、粘轮现象，也会大大降低得率。

4   压力不稳定
4.1 国产的干法制粒机常见的一个问题就是压力不稳定，造成压力不稳定的一个因素是压辊的变形，国产机器的压辊由于材质和加工工艺原因，在使用一段时间后，压辊会发生变形，这个变形间接的反应到压辊在转动时，压辊之间的间隙会发生变化，间隙的变化必然会引起压力的波动。
4.2 造成压力不稳定的另一个原因是脱气效果不佳，或者有得机器根本就没有配置脱气装置。这种情况下，颗粒间隙内的相当一部分空气被压缩，从而引起压力波动。
4.3 造成压力不稳定的还有一个原因是液压系统问题，国产干法制粒机液压系统设计一般是油泵处于连续工作状态，往往会造成油温升高，压力不稳定，更重要的是会造成液压油分子结构破坏，工作时间不足30班就要更换液压油。在运行一段时间后，就会出现这个故障，这个原因较多，主要是压力油路设计的问题，这要根据物料的料性和工艺要求，合理选择油路结构，考虑压力峰值及波动冲击，使得运行时，油路压力的波动峰值在一定的范围内，基本接近直线。  

5   其他常见问题
比如有的设备在结构设计上存在不合理，导致设备检修和清洁困难。间隙调整机构设计不合理，操作工不方便操作。等等问题较多，这些都需要制造商从设计开始就要坚持“以人为本”的理念，坚持产品是设计出来，从源头上解决设备的缺陷，在制造过程控制上保证设备精度。

摘要：以德国Alexanderwerk公司设计的WP120Pharma干法制粒机为例，介绍了国外干法制粒设备的理念和技术，可为国内相关单位借鉴。

    关键词：干法制粒机；WP120Pharma；设备特性；结构和原理

    随着质量源于设计（QualitybyDesign）的理念不断深入，药品生产工艺研发和中试也越来越受到制药行业的重视，旨在解决药品生产工艺在从实验放大到批量生产的过程中普遍存在诸多问题的现状。

    干法制粒相较于传统湿法制粒，具备将粉体原料直接制成满足用户要求的颗粒状产品，无需任何中间体和添加剂，造粒后产品粒度均匀，堆积密度显著增加，不仅控制污染，又减少粉料和能源费，改善物料外观和流动性，便于贮存和运输，可控制溶解度、孔隙率和比表面积等诸多优点，尤其适用于湿法混合制粒、一步沸腾制粒无法作业的物料。

    正是基于以上两点，德国Alexanderwerk公司设计出了一种新型的、适用于研发实验和中试用的WP120Pharma干法制粒机，能够广泛用于药品研发部门或小批量生产，如图1所示。

   1 设备特性

    由于在药品研发或中试过程中，为节约成本，生产批量通常相对比较小，这点在某些成本高昂的生物药品上体现得更为明显。而WP120Pharma干法制粒机的最小处理批量仅为5g/批，并具备在连续生产情况下制粒8～40kg/h，这使得该设备能完全符合药品研发和中试的要求。

    此外，研发或中试中需频繁更换品种，而该设备采用的压辊悬臂式安装使得不同品种间的设备拆卸和清洗变得十分简便。针对研发实验或中试要求设备具备一定的移动性和灵活性，该设备则被设计为可移动单元，并将控制和操作面板直接集成在设备上（如图2所示），以便能够在不同使用地点快速投入生产。

图2

    2 结构和原理

    2.1结构

    WP120Pharma干法制粒机主要分为制粒装置和动力装置，两部分在空间上完全隔离。制粒装置又主要分为8个模块（如图3所示）：①为进料斗；②为螺杆进料系统；③为压制单元，压辊；④为预压制单元；⑤为取样口；⑥为两级筛分制粒系统；⑦为取样口；⑧为颗粒出口。

图3

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    该设备不同于常规制粒机，增设⑤和⑦两个取样口正是考虑到药品研发或中试中工艺参数分析时频繁和多处取样的需求。

    2.2制粒工作原理

    2.2.1辊压

    干法制粒过程中辊压过程的基本原理非常简单，干粉状或微细晶体状原料被压辊挤压成薄片，并且薄片的质量决定了最终颗粒的质量。

    普通干法制粒机的辊压压力和压辊的间隙是相对固定的，并不能考虑到不同物料以及同一物料不同批之间的差异性。而WP120Pharma干法制粒机使用了最新辊压控制技术，该设备的控制设备能够调节不同物料以及同一物料不同批之间的任何物理性质的波动（如局部的不均匀），使得干法制粒的工艺参数（如处理量、片状密度、辊压压力、速度等）能够被精确、重复地调整，从而高效地生产出高质量的颗粒。

    此外，在该设备的进料和辊压处理过程之间有明确的、模块化的分离，螺杆进料系统②直接将粉末送至压辊③，使得辊压过程不会影响螺杆进料系统的初步压制过程，如图4所示。

    除以上特性之外，WP120Pharma的设计满足了医药工业的法规和技术要求：(1)制粒装置和动力装置在空间上相分离；(2)压辊垂直排列消除了重力影响；(3)设备设计符合cGMP；(4)两级筛分制粒系统，保证制出符合要求的颗粒；(5)采用医用级不锈钢制造；(6)所有非金属材料符合FDA相关要求；(7)自动化PLC；(8)可选功能：在线清洗；(9)可选功能：电子记录(符合21CFRPart11中相关要求)；(10)可选功能：隔音装置；(11)可按照需要客户需求标准（URS）进行设计。

干法制粒的优点：干法制粒一般情况下不需要加入添加剂，直接可以将干粉制成颗粒，增加堆积密度，改善外观和流动性及可控制崩解度，便于贮存和运输，较湿法制粒节省能源，改善湿法制粒的多道工序，减少污染。另对于某些湿热条件下不稳定的药物制粒效果更为明显。
干法制粒的适用范围：一般含结晶水的物料、中药提取物，以及含一定水分(3%-8%)左右的物料均可用干法制粒，除少数特殊物料如面粉、炭黑、石墨之类的物料很难制粒，还有纯中药粉碎的没经过特殊处理的也很难造粒，可以考虑加入适当辅料；粉料的细度在80-300目左右较佳，对较粗或较细粉对干粉制粒均有较大影响：对较粗的粉，制粒的颗粒不均匀，对较细的粉末，在送料和压片时存在一定的难度，会直接影响颗粒的成品率。
干法制粒机的成品率：干法制粒机的原理就是将干粉直接压制成薄片再进行粉碎和整粒，所以干法制粒中成品率高与低，首先与物料配方有着直接的关系，可压性好的物料成品率要高点；另与所压的片的强度及制粒的刀具结构及粉碎速度快慢有很大的关系，压片的强度与压力的大小和送料、压片速度有关，送料过程也是一个预压过程和脱气过程，如果尽可能的将物料中空气排尽，并且让物料有一个预停留区，这样压出的片就不会出现断断续续，这样在其他情况不变的情况下，成品率相对也会提高；制粒的刀具结构会直接影响颗粒的成品率，如果所压的片在制粒箱体内频率粉碎，这样也会降低成品率，本公司参考国外制粒方式采用滚压式，使物料很快从筛网中滚压出去，而提高成品率，另粉碎速度越慢颗粒成品率越高，在不堵网孔的情况下尽可能慢点。国内标准只要成品率达30%干法制粒机已符合要求。(以淀粉为标准20-60目)制粒过程中物料变色问题：一般物料通过干法制粒后颜色会和原来粉料有差异，因为粉的表面积比颗粒的表面积大，所以对光线的反射也有所不同，另经过压制后的颗粒较原粉的堆积密度增加，所以颗粒的颜色也会加深，一般情况下作用的压轮上的压力越大颜色会变得越深，作用在压轮上的压力不仅仅是油泵的压力，还与送料速度和压片速度有关，在压力和压片速度一定的情况下，送料速度越快，作用在压轮间的压力越大，反之越小，同样在压力和送料速度一定的情况压片速度越慢，作用在压轮间的压力越大，反之越小。故用户在使用干法制粒机时要根据物料的实际情况选择一个最佳的压力和速度，这样在保证产品性能基础上提高产品的一次成品率。

干法制粒参数的调整问题干法制粒机为适用于多种物料，所以干法制粒机的压力、送料、压片、破碎、整粒速度均可调整，这样对操作干法制粒机的要求就会高一点，一般出厂前生产厂家会提供一个相对参数，但在实际使用时要根据物料特性以及所要求的颗粒结实程度、颗粒大小进行合理调整，一般对于流动性较好的物料，送料速度可以较慢一点，对易成形物料压力可以小一点，对于所做颗粒较大的情况，破碎整粒速度可以慢一点，只要不堵筛网网孔即可，在调整时，可以将其他参数不变的情况下，适当改变一个参数进行调节。总之调整参数，只要掌握每个参数所表示的意义即可，在实际操作时根据具体情况进行调节，也是靠不断试验总结经验，达到最佳效果。

干法制粒颗粒的圆整度：对于干法制粒的颗粒的圆整度相对于湿法制粒要稍差，但干法制粒的圆整度与片的厚薄以及制粒刀具的形式有一定关系，(除物料本身原因外)可以通过改变片的厚度来提高颗粒的圆整度，一般可以根据颗粒大小来适当调节所压的片的厚薄，这样经整粒后颗粒的圆整度要好一点，另改进整粒刀的结构，也能提高颗粒的圆整度。总之，希望客户在选择干法制粒机之前，最好能寄点物料，先做一下试验，看所做的颗粒是否能满足客户的需要，因为每一种料，每一个配方都会有不同的结果，这样让客户能选择到更合适的设备。

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