加强除菌过滤器的质量管理 有效降低注射剂类产品的无菌风险

毒手药王邓智先

随着无菌制剂的安全性受到越来越广泛的关注，除菌过滤器的质量管理也越来越受到人们的重视。在无菌制剂的生产过程中，关键控制点无疑是无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤。对很多产品尤其是采用100℃流通蒸汽灭菌的小容量注射剂产品来说，由于不能过度灭菌，除菌过滤和无菌操作保证就显得尤为重要。作为药品监管人员，以下我们将结合平时监督检查时发现的药品生产企业在除菌过滤器管理中存在的问题，谈谈自己的看法和体会。

　　除菌过滤器的选择
　　在注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，将配制好的药液使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。对药品生产企业来说，首先应考虑该如何选择除菌过滤器。一个良好的、与产品相匹配的过滤器应满足以下几个条件：1.过滤器滤膜和结构材料应与过滤药液具有良好的相容适应性，过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。2.过滤器能够通过起泡点试验等方式证明其孔径的大小和滤器的完整性。3.滤材应能够耐受121℃的蒸汽灭菌。4.滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即微生物截留试验（注意应在实际药液而非注射用水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌验证对微生物的截留性能）。
　　除了以上基本条件外，在选择除菌过滤器时，还应考虑到不同产品的特性。以生产中常见的筒式滤芯为例，不同起泡点压力的滤芯价格会有很大不同。对药品生产企业来说，选择滤芯不但要考虑价格，更要考虑不同产品的要求，如冻干粉针的除菌过滤滤芯与最终灭菌的大小容量注射剂的除菌过滤滤芯应该有不同的要求；而对最终灭菌的大、小容量注射剂产品来说，又有F0值是否大于8之分。对于不同的产品，应充分评估其无菌风险，从而考虑使用不同起泡点的滤芯。
　　除菌过滤器的完整性测试
　　为了确保除菌过滤器的过滤效果，需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试，以确保其过滤有效，而起泡点试验是目前主要的完整性测试方法。
　　对于药品生产企业来说，首先应建立过滤器的产品档案，收集过滤器供应商提供的相关资料。滤芯的最小起泡点是判断滤芯完整性的重要依据，在随货的产品说明书中均有相关的最小起泡点的规定。不同的材质以及不同厂家生产的滤芯，其最小起泡点可能会有不同，各滤芯的起泡点应以产品说明书中规定的起泡点压力为准。但有一点应引起注意，过滤器生产企业提供起泡点压力数据的试验润湿介质通常为注射用水。而在实际生产过程中，药品生产企业可能会将药液作为试验润湿介质；或者过滤前起泡点试验的润湿介质为注射用水，过滤后起泡点试验的润湿介质为药液；或者过滤前、过滤后试验的润湿介质均为药液。不同的药液会有不同的性质。同一个过滤器，用不同介质润湿得出的起泡点数据可能会有不同程度的区别。而现场检查中我们发现，很多企业都忽视了这个问题，未对生产药液与注射用水的起泡点进行对比验证。不少企业都只是简单照抄供应商的数据，有些企业甚至只是在起泡点测试相关SOP中规定一个固定的标准，而文件中又未规定使用过滤器滤材的材质和供应商，而不同供应商的过滤器滤材起泡点数据会有较大的差异。监管人员也应将通过验证得出的生产实际控制的起泡点标准下发给生产岗位。
　　起泡点试验另一个值得注意的问题是，该项试验在某种程度上可以认为是一种对滤芯的破坏性试验，同时起泡点值只是一个定性的值，从开始起泡到最后的群起泡是一个比较长的过程，不能准确地定量。所以在试验时应缓慢加压，只要过滤器出口处出现连续气泡即可。一味追求较高压力易对滤芯造成损坏，从而给产品带来质量风险。我们认为，用扩散流法测试过滤器的完整性更为合理。扩散流测试是指当气体压力在滤芯起泡点值的80%时，这时还没有出现大量的气体穿孔而过，只是少量的气体先溶解到液相的隔膜中，然后从该液相扩散到另一面的气相中，这部分气体称之为扩散流。测量扩散流值是一个定量值，不但能准确地确定过滤器的完整性，而且还能反映出膜的孔隙率、流量和有效过滤面积等方面的问题。
除菌过滤器的使用存放管理
　　一般情况下，除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽进行灭菌或在线灭菌。过滤器的清洁、干燥和贮存应能有效地控制微生物污染水平及细菌内毒素的污染水平。目前，药品生产企业基本都能做到每个品种有专用的滤芯，分开存放，并采用各种方法进行标示，如在滤芯上刻上产品代称，或利用某些公司如密理博公司滤芯上的编号等区分不同产品。但我们在现场检查中发现，滤芯的存放仍存在一定的问题。如生产操作结束后应对滤芯进行冲洗，因更换品种暂时不用的滤芯，如近几天内使用，可以用一定浓度的乙醇浸泡等方式保存；若长时间不使用的滤芯，必须进行干燥处理，如采用将滤芯在40℃~45℃的烘箱中烘干等方法。但有些企业采用将滤芯自然晾干的方式，甚至有些还未完全干燥就套上了塑料袋，以至于滤芯长时间不能完全干燥，这种存放方式易使滤芯滋长微生物。
　　在滤芯的使用过程中，有些企业未关注过滤器两端的压差和料液的流速。药液流动过滤时会因受到阻力产生压力降（进出口的压力差），为了克服这种阻力，保证足够的流量，必须有足够的工作压力。为不使滤芯受到过大流量的冲击，首先在开启阀门时一定要缓慢，在药液过滤时应使过滤压差控制在一定的安全范围内；另外还要关注药液流量，以免流速过快损坏过滤器。滤芯使用后经冲洗测试压力超过一定程度后或滤速下降40%时，需更换新滤芯。
　　对于滤芯的重复使用问题，出于成本考虑，国内的药品生产企业可能很难做到除菌过滤器一次性使用，但也应有相应的SOP规定的除菌过滤器使用期限。在过滤器管理中，要注意滤芯更换是否有记录，更换是否符合要求。更需要关注的是，过滤器使用后的完整性测试如果出现失败的记录，相关产品应如何处理，纠偏措施是否有记录等等。
　　只有切实加强除菌过滤器的质量管理，才能有效降低注射剂类产品的无菌风险。

番茄炒蛋

细菌截留实验，在实际药液生产条件下的必要性在哪里？在实际过滤药液的装置（套筒）做（模拟生产）就够了；挑战的不是滤材，而是过滤器（实际过滤装置）；滤材（芯）挑战他们供应商做了就行了；

xqliu

学习一下了，谢谢提供分享。

syhorchid

谢谢分享

418618813

感谢分享！！！！
有个问题困惑已久，请教一下，“同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证”这个规定在中国GMP附录和欧盟GMP附录、WHO附录、PIC/S附录都有类似的规定。
1、请教一下气体除菌过滤器（如呼吸器）一般来说都是重复性使用的，如何理解这个一个工作日？
2、还是说这个除菌过滤器的一个工作日主要针对药液除菌过滤器，但是我却没有找到一下官方的说明或解答？
3、还是说，虽然气体除菌过滤器的验证供应商一般来说已经完成了（如Pall或millipore等都对常用气体进行验证），但是我们还是需要重新验证或者利用供应商提供的验证数据确定重复使用周期即可？
   望不吝赐教，谢谢~~~