关于清洁验证，想请教

福娃晕晕

最近有点糊涂了，哪位明白TX指点一下。事情是这样的：
近期有国内外专家在检查的时候告诉我们，清洁验证残留限度必须按照治疗剂量计算、毒性计算、10ppm通用计算，三者选最低的一个。
但有时候10ppm通用算法算出来限度非常低，而且本身药品毒性比较低LD50比较高，所以生产研发都会质疑，我自己也觉得不合理。
最近看了APIC2014版的清洁验证指南，还有PDA的TR29，越看越糊涂。
APIC的清洁验证指南，上说首选还是按照ADE计算，上市药品尽量用日剂量和毒性数据计算，实在没有相关数据的才用通用标准（而且说API生产中常用100ppm）
而TR29中叫default limits，说制剂通常用10ppm，API用50或100ppm，然后后面又来了一句“如果其他数值比医学安全计算来的更严格，则可能被选用”

所以问一下，在清洁验证VMP中怎么规定合规又合理？ default limits既然是"may be used",那应该可以理解是不是强制取最低限度吧？！我的理解，这个清洁验证风险根本上还是考虑medical safe吧

BTW，我们产品多是低毒性的蛋白类生物制品，按照通用限度算出来，远低于毒性计算结果几个数量级，而且没什么好方法检测，样品浓缩又很难保证收率

冷血无情

1、10ppm限度之所以会低，自然是因后一品种批重量过小所致；
2、本身毒性低，LD50较高，如果，你没有描述错误，那么这种现象是正常的啊，如果你描述错了，应该是毒性低，但LD50也很低，此时才是不太正常的，既然无毒，为何致死量大？你们再研究下吧；
3、APIC更适用于API，TR29，相对目前大家参考的会更多一些吧（制剂）；
4、“如果其他数值比医学安全计算来的更严格，则可能被选用”，可能，如果你用了，那么你的评估一定是能够说服自己，说服检查官，并能够保证产品安全的；
5、虽然一直致力于反TOC法做清洁验证的推广活动，但是，对于生物制品来说，恩，还是TOC吧，问题应该不大；
6、顺便说一下，对于英语渣来说，看英文很头疼，看中文掺杂也比较头疼。。。

静水蓝心

冷血无情 发表于 2016-12-20 11:09
1、10ppm限度之所以会低，自然是因后一品种批重量过小所致；
2、本身毒性低，LD50较高，如果，你没有描述 ...

说你啥好呢，佩服

Sword

冷血无情 发表于 2016-12-20 11:09
1、10ppm限度之所以会低，自然是因后一品种批重量过小所致；
2、本身毒性低，LD50较高，如果，你没有描述 ...

哈哈，第二个说反了，无毒的东西，致死量当然大了，比如米饭，致死量可能有好几斤，致死机理：撑死。

福娃晕晕

冷血无情 发表于 2016-12-20 11:09
1、10ppm限度之所以会低，自然是因后一品种批重量过小所致；
2、本身毒性低，LD50较高，如果，你没有描述 ...

感谢认真的回复
不过对于生物制品，TOC,真的不合适，因为：
首先生物制品洗不了化学药那么干净，发酵罐之类的，没法拆开手工清洗，而且东西比较复杂，溶解性也不像化学药那么清楚明了。
其次，其实生物制品不用洗那么干净。。

另外，就是英语不好，才练习一下，多看看原文，理解也会深刻点

冷血无情

Sword 发表于 2016-12-20 12:22
哈哈，第二个说反了，无毒的东西，致死量当然大了，比如米饭，致死量可能有好几斤，致死机理：撑死。

继续仔细想我的回复
1、如果楼主的描述没有问题，不是说反话的话，本身毒性低，LD50较高，那么这种现象是正常的啊
2、如果他描述错了，毒性低，但LD50也很低，此时才是不太正常的
3、绕圈圈啦绕圈圈啦

冷血无情

福娃晕晕 发表于 2016-12-20 12:50
感谢认真的回复
不过对于生物制品，TOC,真的不合适，因为：
首先生物制品洗不了化学药那么干净，发酵 ...

1、因为没做过生物制品，所以，不了解；
2、从做化药的心情来看，清洗不了那么干净，个人认为这不是理由，当然，因为我不懂啊；
3、生物制品不用洗那么干净么？这个就真的不知道了呀

zysx01234

近期有国内外专家在检查的时候告诉我们，哪些专家啊，你们没有取到真经啊。

首先生物制品洗不了化学药那么干净，发酵罐之类的，没法拆开手工清洗，而且东西比较复杂，溶解性也不像化学药那么清楚明了。
其次，其实生物制品不用洗那么干净。。——你这话就是违背了清洁的初衷啊，当然要清洁干净了。

福娃晕晕

zysx01234 发表于 2016-12-20 13:47
近期有国内外专家在检查的时候告诉我们，哪些专家啊，你们没有取到真经啊。

首先生物制品洗不了 ...

取什么经啊，认证检查，说什么就是什么喽，虽然觉得不合理，也只能先认了，很难争辩
另外关于清洁，没有绝对干净的概念吧，只是根据风险清洗到可有接受就可可以了啊
发酵过程本来就是细菌、蛋白、培养基基本都是有机物，确实很难清洗到像化学药那么干净的，而且很多没有活性风险的，所以如果测TOC，肯定能测出有机碳，这样标准就没法定了，因为你不知道的这些碳代表的蛋白是否有活性，是否会对下批产品造成风险。

无端锦瑟

福娃晕晕 发表于 2016-12-21 10:12
取什么经啊，认证检查，说什么就是什么喽，虽然觉得不合理，也只能先认了，很难争辩
另外关于清洁，没有 ...

TR 49中有内容降到，强碱类清洁剂可以对蛋白进行灭活，个人觉得TOC可以用来进行清洁验证的

丽空之海

固体制剂出身，去年研究了下相关法规，建议保险起见，多原则计算，选取最小值，PDE/ADE（毒理学），千分之一最小日治疗剂量，10ppm（跟下批产品批量相关），LD50，另对于具有基因毒性产品，还需参考1.5μg的安全暴露量

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