共线品种清洁验证TOC合格标准确认的问题

zp_w2012 · 发表于 2012-5-17 00:12:04

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残留限度值的计算依据：
（1）依据《药品生产验证指南（2003年版）》：分析方法客观能达到的标准，取浓度限度为 L1= 10ppm；
（2）根据ICH和FDA指南：“原料药中的单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”，
   因此设备中总残留有机碳TOC限度值
   L2=（最小批产量×0.1%×碳原子量×含碳数）／（分子量×清洗溶剂量）
（3）对于API，成品岗位原料药中单个未知杂质的含量限度应取不大于10ppm与最小日剂量的千分之一两者中的较小值；
（4）最低日治疗剂量：
   L1/1000=（MTDa/ 1000）×（Nb/ MDDb）

式中 MTDa——清洗前产品a的最小日剂量

Nb——清洗后待生产产品b的最小批量

MDDb——清洗后待生产产品b的最大日剂量

TOC限度值L3=（L1/1000×碳原子量×含碳数）／（分子量×清洗溶剂量）

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（5）由于GMP规定的非无菌原料药的清洁用水为纯化水即可，因此计算出的残留限度值小于纯化水标准（500ppb）的均可以以纯化水标准作为清洁验证的残留限度值，

即L4=0.5ppm

1、请问下：10ppm应如何理解？A、B两种计算方式，哪个才是10ppm的含义？

A: L2=（最小批产量×0.1%×碳原子量×含碳数）／（分子量×清洗溶剂量）（kg/L）等价于 10ppm 单位

B:

WA=GB×10×10-6 （mg）等价于1Oppm

式中WA——清洗后主要残留物A所许可的最大总残留量

GB——清洗后待生产物料B的最小批量

2、以下是多个产品共线生产时，相关TOC限度值计算：

设备编号	产品名称	TOC限值L1	下批产品最小批量 /kg	待清洗产品		清洗剂体积/L	TOC限值L2 /Kg·L-1	L3 mg/L	L4	TOC合格标准/ppm
				含C数	分子量
RE60113	A产品中间体	10ppm	3.2	7	275.1	100	9.8x10-6	/	0.5ppm	?
	B产品中间体			30	627.69		18.4 x10-6	/
	C产品中间体			30	443.10		26.0 x10-6	/
	D产品成品			15	359.15		16.0x10-6	0.16

欢迎大家讨论，最后TOC的合格标准应取多少？（假设B产品中间体为待生产产品）

hongwei2000 · 发表于 2013-5-28 17:39:15

四叶花发表于 2013-5-28 14:05
很多人不主张用TOC法来进行清洁验证

TOC是国外是公认的方法，而且相当于又增加了安全系数，FDA专门有指南的，你可以查一下。

chunxiao71 · 发表于 2012-5-17 06:10:53

B是10ppm的含义

292314614 · 发表于 2012-5-17 08:36:18

问题问题，不对啊。理解错误。呵呵

赵彦华 · 发表于 2012-11-24 15:36:47

无菌中药注射剂的清洁用水为WFI，计算出的残留限度值小于WFI标准（500ppb）的均可以吗?
以WFI标准作为清洁验证的残留限度值可以吗？

赵彦华 · 发表于 2012-11-24 15:38:59

我想问一下你们公司在TOC检测时限有相关的验证码？

ldm-li · 发表于 2012-11-24 15:40:51

学习学习，谢谢

四叶花 · 发表于 2013-5-28 14:05:50

很多人不主张用TOC法来进行清洁验证

hongwei2000 · 发表于 2013-5-28 17:35:54

赵彦华发表于 2012-11-24 15:36
无菌中药注射剂的清洁用水为WFI，计算出的残留限度值小于WFI标准（500ppb）的均可以吗?
以WFI标准作为清洁 ...

不可以，你要扣除纯化水的空白值。

hongwei2000 · 发表于 2013-5-28 17:38:30

你的算法有问题，应该是先算出产品限度，再折算成TOC限度值，因为标的为产品而不是含碳量。

四叶花 · 发表于 2013-5-28 19:23:47

hongwei2000 发表于 2013-5-28 17:39
TOC是国外是公认的方法，而且相当于又增加了安全系数，FDA专门有指南的，你可以查一下。

嗯，这个我知道，我本来也准备用这个方法来进行清洁验证的，简单。但我们同事参加培训时一位老师说过TOC主要是测水中的含氧量，用来做清洁验证不是很准确。后来我们还是测残留量算了

hongwei2000 · 发表于 2013-5-28 19:36:55

本帖最后由 hongwei2000 于 2013-5-28 19:40 编辑

四叶花发表于 2013-5-28 19:23
嗯，这个我知道，我本来也准备用这个方法来进行清洁验证的，简单。但我们同事参加培训时一位老师说过TO ...

那位老师是从水星来的吗？把TOC的O当成了氧？
要不一般培训我不愿意去，总会有一些人不懂装懂，不知道就说不知道呗，非得乱说！
就象北京一些老年人，如果你在路上问路，明明不知道却给你乱指，还不如不说。

再说在残留那么低的情况下，而且取样方法本身也不具有物料检测的代表性，任何方法都没有很“准确”的，要不70%甚至50%的回收率也可接受？要知道，对于大多数成分来说，TOC的灵敏度是要远远高于HPLC的，而且HPLC的最大缺点是大多数辅料包括清洁剂都是没有紫外吸收的，也就是用HPLC根本就检测不出，TOC是最好的检测方法！

liuqygood2005 · 发表于 2013-5-28 19:54:56

学习下，多谢

godme · 发表于 2013-6-13 16:10:11

第一个收藏

wx_dB4bKcrk · 发表于 2016-4-22 14:14:00

如果产品共线，不建议用TOC呢

断点 · 发表于 2019-2-26 08:49:17

wx_dB4bKcrk 发表于 2016-4-22 14:14
如果产品共线，不建议用TOC呢

专线生产就更不用做残留了啊

绿色的泪珠 · 发表于 2019-9-29 15:29:27

虽然看不懂，但有一定的指导意义，还在努力学习中

xghua · 发表于 2019-10-25 14:46:25

用于TOC做残留验证的产品必须溶于水吗？

[确认&验证] 共线品种清洁验证TOC合格标准确认的问题

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