浅谈化学仿制药的项目管理---制剂篇

18621909384

前言

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]项目管理目前已经应用在各个领域，医药的项目管理目前公开报道相对较少。笔者整理了工作过程中的经验，在这里和业内老师做一个分享和沟通。

从管理角度而言，一个成熟的团队，一般会同时具有职能经理和项目经理。职能经理抓日常技术，行政日常管理；项目经理抓进度、质量、成本、沟通、干系人管理等。项目团队人员及项目较少的时候，团队负责人很容易面面俱到，可能比较容易管理的比较顺畅。随着公司的发展，项目的不断增多，当团队发展到一定规模的时候，比如30人，可能就需要引入项目管理的概念了。初期允许职能经理来兼职项目经理的角色，这时候职能经理本身的工作量还没有增长到一定的程度。但当项目、人员继续增多，职能经理无法继续兼任的时候，项目管理就必须要由项目经理来独立完成了。当我还是一线员工的时候，我考虑的是，如何更好更快的做好公司交给我的任务；当我是一名项目主管的时候，我关注的是，如何做好几个项目的方案，做好实验的分工，让几个项目都保质保量交付；当我成长为一名研发负责人，我思考的是，如何让团队有条不紊的完成公司交给我们的年度任务KPI，如何降低项目的运行风险，如何降低项目的运行成本。曾经听到过这样关于管理的一句评论“做管理就是走流程”，当在管理岗位做的越久，对这句话的理解也就越深刻。总结起来，项目管理就是要制度化、流程化、模块化、模板化，减少员工犯错的机会。谈到制剂学科的项目管理，涉及到的剂型十分多样化，具体研究过程和研究思路重点（如关键质量属性）也都大相径庭。但是，作为项目管理，第一阶段，也是获得上市许可的第一步，那就是制剂的注册申报。制剂的开发主要包含以下几个阶段，分别是处方确认及处方工艺优化，小试确认，中试放大，试生产及工艺验证，稳定性研究等。基于申报需求，我对各阶段的工作重点做了如下总结。一 处方确认及处方工艺优化1）准备阶段

制剂学科：①原研制剂基本信息（P.2: 产品概况、原研上市历史）；②参比制剂目录查询（a.参比制剂需求量预估；b.一次性进口文件准备；c.3类品种参比制剂备案文件准备）（P.2:参比制剂选择依据）；③参比制剂性质查询（a.关注药代动力学参数及特点；b.根据原研专利、说明书、辅料种类等信息，初步判断其工艺及注意事项）（P.2:参比制剂基本性质、组成）；④专利风险分析（评估原研全球专利申请情况，关注各类型专利侵权风险）；⑤API理化性质查询（根据API理化性质，初步评估项目的难点或处方工艺中的风险点）（P.2.1.1：原料药-基本信息/情况）；⑥辅料、包材的选择：通过CDE备案登记状态查询确认；⑦原辅料准备（a.各研发阶段API需求量估算；b.辅料样品及相关资质和资料准备）；⑧设备匹配度评估；⑨开题报告会：注册申报路径、项目节点、法规风险、原研研究情况、场地设备条件确认、分析检测条件确认、研究方案或思路；分析学科：①API及制剂各国官方文件（药典、审评报告、IF文件等）收载质量标准对比：P5.1 质量标准；②含量、有关物质、溶出检测分析方法查询及初始方法确定：P.5.2 分析方法；③对照品准备：P.6 对照品；④色谱柱、特殊试剂及设备的准备。2）处方确认及工艺优化

工艺研究：①API溶解度（不同pH溶液中的溶解度，尤其关注前1h的溶解状况）（P.2.1.1：API关键理化性质）；②API稳定性（不同pH溶液中的稳定性，光照稳定性、高温高湿稳定性）（P.2.1.1：同上）；③吸湿性、密度、流动性、脆性、晶型（P.2.1.1：同上）；④所用辅料（尤其是功能性辅料）相关特性研究；⑤参比制剂基本特性（片重、性状、硬度、包衣增重、崩解）（P.2:参比制剂基本性质、开发目标）；⑥参比制剂反向工程（API粒径、晶型；不溶性/可溶性物质含量等）；⑦参比制剂溶出曲线方法开发（①关注虚假溶出的现象 如堆积等；②表活剂浓度筛选；③篮法&桨法；④转速&体积；⑤沉降篮）（P.5.2）；⑧参比制剂多介质溶出曲线测定（P.2:参比制剂溶出曲线）。根据参比制剂反向工程确定的API粒径和晶型进行处方工艺研究（P.2.1.2）：①工艺研究（关注放大效应无或小的参数：温度、水分、硬度等）（P.2.3）；②处方耐用性研究（处方组成及用量对产品质量影响）（P.2.2）；③粒径范围研究（P.2.1.1）；④确定小试处方工艺（指标：a.溶出现象；b.溶出曲线拟合；c.工艺评价；④稳定性）。质量研究：①API溶解度及其稳定性样品检测（P.2.1.1.2.1溶解度研究）；②含量、有关物质方法开发或确认（P.5.2分析方法）；③参比制剂含量、有关物质检测（P.2.2制剂研究）；④参比制剂溶出曲线方法开发及测定样品检测（P.5.2分析方法及P.2:参比制剂溶出曲线）；⑤参比制剂（含量，有关物质，按处方工艺研究要求检测溶出曲线）；⑥原辅料相容性研究（P.2.1.1.3）。⑦原料药的方法学验证（S.4）。
二 小试确认1）工艺研究

小试三批样品制备，处方工艺耐用性初步考察。2）质量研究

①样品预稳定性考察；②包材筛选考察；③影响因素考察；④辅料及包材质量标准的拟定；⑤中间体及成品质量标准初定；⑥小试样品全检。

三 中试放大1）工艺研究

①原辅料采购与准备；②模具采购与准备（压片模具；胶囊模具；包装模具等）；③试生产方案起草与审核（①工艺参数研究：制粒参数、混合参数、压片参数、包衣参数；②存储期限研究；③预BE样品（如适用））；④中试批记录起草与审核；⑤中试工艺规程草案起草与审核；⑥设备匹配性确认（产能、共线、条件具备等），工艺放大风险可实施性评估；⑦全程负责中试放大实施；⑧技术包文件的形成。2）质量研究

①制剂分析方法学验证（P.5.3 分析方法）；②原辅料质量标准建立（S.4原料药的控制；P.4 辅料的控制）；③辅料分析方法确认（P.4辅料的控制）；④分析方法转移；⑤中试样品全检；⑥稳定性放样方案确认；⑦补充完成溶出曲线。
四 试生产及工艺验证1）工艺研究

①生产过程中的数据确认与技术指导：项目负责人需全程在场跟进；②工艺验证方案审核；③工艺验证批记录审核；④工艺规程草案审核；⑤工艺验证过程中的数据确认与技术指导：项目负责人需全程在场跟进；⑥工艺验证报告审核。2）质量研究

①工艺验证三批全检（QC）：（P.5.4 批分析）；②溶出曲线的研究；③收集对比中控及成品检测数据；跟进工艺验证检测情况。
五 稳定性研究稳定性研究过程中，一般会在工艺验证完成后一个月内，制剂提交申报资料，基于稳定性数据及工作量的考虑，一般要求分析学科在稳定性4月时提交申报资料，进而对申报资料进行申报前的质控工作。稳定性6月结束，提交申报资料。同时，研发人员也需要持续关注稳定性数据的数据趋势：①同一因素条件下，有关物质、溶出变化趋势的合理性；重点关注是否低条件降解趋势超过高条件；②含量下降较多时，请核对其他检查项目的数据。如含量下降4%，但其他检查项目没有看到明显数据增长；③参比片与自研片加速条件下有关物质变化是否有较大差异；④含量、溶出度与累积溶出度的数据对应关系，如某一时间点，溶曲检测45min累积溶出度为104.4%（含量为100.7%，溶出度为98%），或累积溶度数据超过105%（含量不超过105%）等。上述内容系笔者就工作过程中的一部分的整理总结，上述主要是以口服固体制剂为例进行了剖析总结，不同剂型可能还有各自的CQAs的研究侧重，本文仅对一些共性的项目管理内容进行了总结，难免有不足之处，供业内各位老师参考。

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若了解更多信息可自行前往查看。违规请版主删除。

zxxpt

谢谢楼主提供

simonpeng1101

学习一下啦，谢谢提供分享。

墨鱼果冻

您好，请问仿制药需要做毒理研究吗？谢谢。