药品出口美国 FDA， 注册相关法规介绍

巴西木

我本人是做药品注册的。
以下资料是我十多年的工作所得，内容主要摘录自政府网站。

现在我也想自己做SOHO，但是对外贸也只是略通皮毛。所以，写出这些心得是为了和大家互补长短，从而有交流和合作的机会。

如果大家有什么需要了解的，我会想办法得到答案，如果实在不能确定的，还请诸位谅解。正所谓“闻道有先后，术业有专攻”

美国FDA的注册：全称美国食品药品监督管理局，隶属于美国 US Department of Health & Human services。

它的这个概念呢有点象我国现在卫生部下属的国家食品药品监督管理局。 但是美国的分工很明确，FDA管理药品，医疗器械，食品，化妆品，生物制品，放射性产品，包括兽药，饲料及网上销售的上述产品。

国家局呢就很混乱，有SFDA，有防疫站，有工商局，有质检总局，全是乱了套。前SFDA的zhen被执法，其实是个牺牲品。以后有空我在和大家聊。

我先和大家说说美国的DMF制度。

DMF： drug master file国内称为药品主文件，就是我们为了证明出口药品的质量，而向FDA递交的文件。

文件类型：
Type I Manufacturing Site, Facilities, Operating Procedures, and Personnel (no longer applicable)
I型，生产场所，设备，操作程序，人员，这种文件现在已经不用了，大家别管它，那么为什么type I 还存在呢，这就是为了防止有人对TypeI类型的疑问而产生。老外的法规就是这样，及时该条已经不存在了，但是原编码可能一直存在。
Type II Drug Substance, Drug Substance Intermediate, and Material Used in Their Preparation, or Drug Product
II型 这个是我们用的着的，大家仔细看，原料药，中间体，或者用于上述产品和制剂生产的辅料。就是凡是用于药品生产中的任何物质，如果有必要，都可以归到II型DMF中。
Type III Packaging Material
III型 包装材料，这里主要是指直接接触药品的包材，比如PVC袋，聚乙烯袋，玻璃瓶等。
Type IV Excipient, Colorant, Flavor, Essence, or Material Used in Their Preparation
IV型，赋形剂，着色剂，香料，香精，或者用于上述产品制备中的物质。
Type V FDA Accepted Reference Information
V型，FDA接受的参考信息。这个咱们别管。

现在呢，大家基本明确了，和药品相关的主要是II型，III型，IV型DMF。

那么如何来编写DMF呢?

把药品出口到美国，不只是我们想做，全世界每个国家都想把自己的药品出口到别的国家，其实评价药品安全有效，稳定可靠的方法，现在全世界都基本认同。为了消除每个产品到不同国家由于法规注册要求而产生多余的工作量，就产生了ICH internaitonal committe of harmonisation, 这个组织规定了DMF的格式，说白了，就是大家都用八股文吧，这样，格式统一规范，大家都容易看。所以说，封建的东西，现在看起来，还是有科学道理。

ICH规定的格式就是CTD common technical document. 凡是涉及原料药的分为概述，生产，结构，指标，标准品，包装和稳定性部分，递交美国的还需要批记录。


凡是出口到美国和欧洲的药品，均需要到美国FDA和欧洲EDQM进行注册。

所以呢，如果同样的成分以化工品出口，就不用看我的帖子了，因为没有必要做DMF注册，当然，价格也低很多。而且也不会为企业创造品牌。生产厂家和中间商也很难知道最终客户是谁。但是，出了问题，是一定会追溯到原生产厂家的。

现在我们出口的大多数是原料药，除了08年华海以外。

所以呢，我就把官方的DMF文件CTD模板，中文稿整理出来。

如果大家需要英文模板，或者整个DMF模板，我会再想办法贴出来。

另外，如果大家需要最新的eCTD格式，我也会想办法贴出来。

关于FDA法规方面的要求，参看我以前发的帖子。

下面是DMF文件的格式要求

这部分主要是原料药部分，不包括成品部分。
大家觉得好，我继续提供相关资料。
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3.2.S.1 一般信息
3.2.S.1.1 命名
提供原料药命名的信息：
※美国认可药名（USAN）；
※官方药典药名；
※化学名；
※国际非专用药名（INN）；
※公司命名或实验室代号；
※CAS登记号。
3.2.S.1.2 结构
※化学结构图（包括立体化学结构）
※分子式
※分子量
3.2.S.1.3 一般性质
提供原料药的理化性质：（如）
※        一般性状；
※        物理常数（如熔点、沸点、凝点、相对密度、粒径和表面积）；
※        旋光度/比旋光度
※        溶解模式
※        水溶液pH值
※        离解度
※        脂/水分配系数
※        解离常数
※        预期用于制剂的药物物态特征
3.2.S.2 生产制造
3.2.S.2.1 生产商
应提供每个生产商的名称，地址和责任，包括立契约者，以及制造和检测中涉及的每一个拟定的生产地点或设备。包括详细的行政管理信息，并列举所有参加原料药制备、测试、包装和储存的各单位（例如中间体制造和实验室检测等）名称、地址及其各自承担的职责范围。
3.2.S.2.2 工艺描述和工艺控制：
应提供充分的信息
对于合成产品提供下列信息：
※简介（包括批量大小，混批，原料药产率，微粒化情况，不同规格标准，返工描述说明等）；
※化学合成流程图（包括分子量和立体结构）
※工艺流程图（包括关键参数和溶剂信息）
※设备流程图
※工艺中使用的溶剂（溶剂流程图和OVI申明）
※工艺描述（包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等等数量，详细的操作规程描述等等）
※中间体和原料药的返工说明（包括详细的理由分析，和程序描述）
3.2.S.2.3 物料的控制
列出原料药生产中使用的物料（如，原料，起始物料，溶剂，反应物，催化剂）的清单，辨别每一原料使用在工艺中的哪里。应提供这些物料的质量和控制的信息。恰当地，说明物料的标准。
※物料清单：列出原料药生产工艺中使用的材料（如原材料、起始材料、溶剂、试剂、催化剂）名称，注明各自的使用工序。确认关键物料。
※物料规格和检测方法：应阐明这些材料的质量控制信息（检验方法）
※关键物料供应商COA: 应提供有关这些材料（包括生物源性材料，如培养基的成分）符合其质量标准的证据（质检单）
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
※关键步骤：应描述关键步骤的检验和控制标准(包括制定依据和实验数据) ，以确保整个过程处于受控状态。
※中间体：应描述生产工艺过程中所得中间体的规格标准和分析检测方法
3.2.S.2.5 工艺验证和/或评估
3.2.S.2.6 制造工艺的开发
主要提供该产品的研发历史，对工艺发展过程中的变更，如工艺，设备，场地以及涉及的批等进行描述和讨论，并评价其对产品质量的影响。
3.2.S.3 原料药物特性确认
3.2.S.3.1 结构和其它性质的阐明
对原料药的结构及其他性质进行阐述，通常包括产品的结构验证解释，有关图谱（元素分析，核磁，质谱，红外，紫外），和产品的其他性质（晶型，立体化学和物理化学性质）描述。
3.2.S.3.2 杂质
※提供有关杂质的信息，包括杂质的分析方法，连续3个批号的杂质分析结果，杂质的定性（化学结构，分子式等），杂质限度（总杂质，单独杂质）等；
※降解研究分析/报告
※提供残留溶媒的有关信息：讨论生产过程中所使用的溶媒的名称，溶媒的去除，残留溶媒的分类，检验方法，限量等，并提供连续3个批号的产品的检验结果。
DMF应简述在原料药合成、提纯和储存过程中实际发现的和潜在可能出现的杂质，包括残留的起始原料、试剂、溶剂、中间体、副产物，降解产物以及其他有机和无机杂质。
典型的杂质类型包括如下：
1）在原料药中观察到的杂质（包括已知杂质和未知杂质），提供化学名称和结构；如果没有公认的化学名称，应列入相应的检测参数（例如，色谱的滞留时间）；
2）未在成品原料药中观察到但有潜在存在可能的杂质；
3）曾在原料药中观察到，但经工艺过程已去除的杂质；
4）在原料药稳定性研究中和进一步加工过程中（例如,微粉化过程）发现的降解产物；
提供与以上各类杂质有关的合成和检测的如下信息：
※用于鉴定杂质的分析方法；
※潜在杂质是否从多批号药物产品中重复检测出，并有含量显著的迹象；
※实际杂质和潜在杂质的结构特征和其他物理化学特性数据；
※实际杂质或潜在杂质的分别合成路径或制备方法概要；
※试图鉴别某种杂质成分但未能成功的努力综述；
※定性的杂质清单，以及引用所进行的杂质研究。
对于有机杂质和残余溶剂的评价应以原料药物的合成方法为主导，考虑因素应包括在合成路径、起始原料、生物源、可能的副反应和降解路径。
3.2.S.4 原料药控制
3.2.S.4.1 质量标准
应提供原料药的质量标准；
3.2.S.4.2 分析方法
应提供用于检测原料药的分析方法；
3.2.S.4.3 分析方法的验证
提供分析方法的验证方案和实验数据，通常包括残媒，杂质和含量的分析方法；
3.2.S.4.4 批分析
提供至少3个连续批号的批的分析结果。应提供批次及批次分析的结果的叙述；
3.2.S.4.5 质量标准的论证
提供有关的质量标准的来源，药典或其他。
3.2.S.5 标准品或对照品
提供用于原料药检验的标准品或标准物质的信息，如标准品的来源，非药典标准品的制备，工作标准品等。制备来源说明，标定方案，标准品COA，标准品标签。
3.2.S.6 容器密闭系统
应提供容器密闭系统的叙述，包括每一个主要包装成分构成材料的鉴定以及它们的质量标准。质量标准应包含叙述和鉴定（适当的标明主要尺寸的图片）。适当的，应包含非药典方法（需验证）。
对于无功能的第二层包装成分（如，那些并不提供其他的保护），仅仅需提供简明的叙述。对于实用的第二层包装组分，应提供进一步的信息。
应根据，如物料的选择，湿度和光的防护，构成的材料和原料药的兼容性，包括对容器的吸收作用和沥滤，和/或组成材料的安全性。
应有数据说明所用容器/密封系统与药物的可相容性。除简略描述原料药包装/密封系统的妥当性外，DMF还应提供容器/密封系统的各组件的详细信息，并提供各组件的结构图和材料鉴别、合格检验规范。
3.2.S.7 稳定性
3.2.S.7.1 稳定性概述和结论
应概述所作研究的类型，使用的草案，和研究的结果。如，概述应包含强降解研究的结果和强降解条件。以及关于储存条件和复测期或货架寿命的结论。
3.2.S.7.2 批准后的稳定性草案和稳定性承诺
应提供批准后稳定性草案和稳定性承诺。
3.2.S.7.3 稳定性资料
应以适当的格式如表、图或叙述的方式说明稳定性实验结果（如，强制降解试验和加速试验），应包括用于产生这些数据的分析方法和方法验证信息。

作者：pharmalawyer

曹小芬爱疯叮

期待大神更新啰

spark8098

需要继续挖，关注！

一沙一叶

显然还有后续。

绝恋亲纯

继续学习…

jkchenly

学习了下，多了知识，等待下文。

beiwei5du

这个正需要，谢谢巴西木老师！仔细看看！

道路漫长黑暗

谢谢分享，前面的解释很生动

xiaomi0423

需要学习药品的，比如国内没有注册的药品，在国外取得注册批件，这种怎么管理？

ztzhang

其实CTD格式倒是不用介绍了,看一下目录就大概清楚了,关键是怎么写,每个目录下面,哪些应该写,哪些不用写,写到什么程度,这个是需要经验的.
而且FDA注册,需要美国当地的机构帮你递交的吧.

panyun

写的很好，感谢分享！

秋叶飘飘

谢谢分享，学习了。

zlyjy

感谢分享

zss0928

前面部分讲的很生动 ，值得学习。

oliver19890719

谢谢分享，学习一下

amirons

收藏了

jcf

楼主继续更新呀，相信更多的人都是冲着您10多年的实战经验来的

williamZhang

巴西木，发布的文章好多啊，感谢你的无私奉献。我是刚刚从事欧美市场销售的，之前一直从事非规范市场销售的。从您的文章中学习了好多知识，让我很快的熟悉了这块儿未知领域。

kuaileyaoyao

前面关于机构的介绍很生动，学习了，期待后续分享。

chemna

我是做原料药和中间体贸易的，有问题我们互相学习哈。