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GMP检查中如何对记录体系进行管理，以避免美国和欧洲GMP 检查中常见的记录管理缺陷。具体讨论了法规检查模型、假记录的严重后果、记录的设计、记录的生命周期管理（发放/ 回收、原始数据的完整性、存档管理）和趋势分析。 1 前言 在GMP 检查中，记录是个让人又爱又恨的东西。检查员最常问的一句话是“有记录吗？”如果记录良好，企业会心花怒放；记录有问题，企业就愁眉苦脸。记录是企业运营留下的证据。从法规符合性上说，GMP 的核心是“SOP – 操作 – 记录”之间的一致性，如图1一致性所示。根据FDA 的检查指南和多次应对欧美法规检查的经验，笔者归纳法规当局进行检查的模型如图2法规检查的模型所示。在这个模型中，最关键的仍然是“SOP – 操作 – 记录”之间的一致性；只要企业能够达到这个一致性，即使存在与现行GMP 的一定差距，法规当局也相信，企业将SOP变更到与现行GMP 一致后，实际操作和记录也能够达到与现行GMP 的一致性。
法规检查过程中，企业承担举证责任；因此，如果企业拒绝法规检查，或者存在假记录，或者有严重的记录丢失情况，或者提供的记录严重不符合GMP 要求，那么，企业就不符合GMP 要求。其中，假记录的后果尤其严重，见图3假记录的连锁反应。根据美国的证据法，有效证据必须来自可靠的证人。
本文论述的法规环境是美国和欧洲的GMP 要求。笔者根据过去给企业的咨询经历和应对法规检查的经验，讨论如何管理记录，以避免检查中经常出现的与记录管理有关的缺陷项。 2 记录的设计 下面图4从SOP 到执行记录显示了从SOP 到执行记录的一个流程。
在实际操作过程中，执行人手里拿着的是记录，而不是SOP；审核人看到的也是记录。GMP 检查中出现的很多与记录管理有关的缺陷，根源上与空白记录表格的设计不良或多或少都有关系。根据笔者的观察和实践，SOP 的遵从性好不好，空白记录表格的设计非常关键。在上面流程中，常见风险如表1 所示：
【案例1】 图5样品溶液配制记录一和图6样品溶液配制记录二是样品溶液配制记录的两个例子：
可以想象，同样一个操作，分析员对两份记录的遵从性是完全不一样的。使用图5，要么记录很随意，遗漏关键信息；要么分析员先把数据记在纸片上，然后做完试验后对着SOP 抄上去。图6 对分析员有利，既可以做到实时记录，也为分析员提供清楚的操作指导。 【案例2】 我们可以通过一个实际的偏差（图7某个偏差调查的流程图），分析如何设计偏差记录的表格。
这是调查范围中等的一个偏差，在企业内还是比较常见的。我们可以看到，偏差调查的特点是： （1）原因分析、影响评估、纠正和预防措施（CAPA）在逻辑上有先后之分，但是在时间上可能是重合的； （2）每个偏差调查都是独特的，无法像批记录一样进行严格规定。很多企业都为如何设计偏差记录表格头疼。在笔者看来，最好的偏差记录表格，其实是一张白纸；不过这对调查员的要求太高，我们最好在表格上为调查员提供一些指南。表2偏差记录举例是使用笔者设计的记录填写的上述偏差的记录；其中考虑了实时记录的需要和为调查员提供指南的需要（感谢我的太太，她建议使用英文名，这样这份记录看起来不会那么复杂；因此，我使用我太太的英文名Rooty作为调查员的名字）。
综合上面案例1 和案例2 的分析，可以看到记录事实上是传递信息的工具，不仅要便利操作人将实时情况记录下来，而且需要传递SOP 的指南。笔者建议记录设计的可接受标准如下： （1）设计良好的记录表格，应当提供充分的指南 ；最佳情况下，操作人不用看SOP 就可以完成操作，审核人不用看SOP 也能得到清楚的审核指南。 （2）记录的设计应当尊重操作人的操作习惯，使记录活动能够与操作活动相配合。 （3）记录表格应当要求记录关键信息，同时又不无谓地增加操作人的记录负担。 （4）记录表格投入使用前，应当得到验证（如在模拟情况下使用）。 3 记录的生命周期管理 记录的生命周期，从发放开始，一直到其保存期限结束。本部分主要讨论记录的发放/ 回收、原始数据的完整性和记录的存档管理。下面提到的要求，都是法规检查中多次出现的缺陷项。 3.1 记录的发放和回收 记录的发放和回收应当建立记录。重点记录，包括批生产记录、检测记录、成品标签等，应当建立平衡记录，如表3批检测记录发放和回收记录所示的批检测记录发放和回收记录表格。 笔者曾经工作过的一个制药企业，质量管理体系最初是美国人过来设定的，要求每份检测记录都有一个流水号，与批号相互独立。美国人走了七八年，虽然大家仍然这样做，但是没有人知道这个流水号有什么用。直到有一次样品漏检，大家想偷懒，不做偏差，说把记录插进去就可以了；这时候才发现这个流水号是个要命的东西。要插进一批记录，就要插入流水号，也就意味着后面几十份记录的流水号要改；而这个流水号不仅出现在记录上，还输入了HPLC 图谱、UV 图谱和IR 图谱。要改动这些记录，工作量是不可想象的，做假比做真还难。所以，这个流水号是防止造假的。为了保证记录能够有效被回收，最好定点存放 空白记录和使用中的记录。需要回收旧版记录的时候，按照存放地点列表逐个检查即可。企业经常出现旧版SOP 失效，但是旧版记录仍然在使用的情况。例如，变更控制SOP 和相关记录改版，但是一个记录在旧版记录上的变更还没有关闭。这个时候，可以转抄到新版记录上，将老版记录作为新记录的附件（如果变动较大）；也可以继续使用旧版记录至填写完成（如果SOP 变动不影响未填写的部分）。 3.2 原始数据的完整性 这部分要求比较琐碎，但又很关键，主要依靠企业对于细节的管理。 （1）原始数据到最终结论的传递链条应当完整。例如QC 检测，从取样到报告结果，所有环节都应当清楚记录。 （2）报告应当有原始数据的支持。例如，方法验证的所有原始图谱、样品来源记录、称量和配液记录、检测记录、培训记录等，构成方法验证报告的一部分。对于一些长期有效、并且很少有后续取代数据的文件，例如验证报告、申报文件、重大变更等等，这一点尤其重要。 （3）文件之间的联系应当清楚。参见表3 的举例。
（4）建立记录输入、错误修订和有效数字修约的规则。 （5）因为某些原因需要重抄记录（例如：污损）或者记录无效（例如：配好的样品溶液打泼了，需要重配），原有记录也需要保留。这是为了防止企业隐藏不良数据。 （6）HPLC 和GC 工作站内的电子数据应当有充分的保护和管理措施，包括密码保护、授权管理、审计追踪（Audit Trail）、定期备份等。这个要求在FDA 483 中多次提到。这个要求的原因是：HPLC和GC 检测的原始数据事实上是电子数据，存贮在工作站里面；打印出来的图谱是电子数据经过一定积分方法得到的结果，相当于从原始数据经过计算得到的结果。 3.3 回收记录的存档管理 回收的记录如果没有良好管理，很容易丢失或者找不到。通常企业回收记录时，先归档到部门办公室，然后定期归档到中心档案室。表4记录归档清单举例是归档清单的一个举例。里面8 年的保存期限，是某个原料药考虑可能生命周期后得到的要求，并非针对所有药品。
3.4 记录管理中出现的偏差 上面这些要求严格而琐碎，管理中可能会经常发生偏差，绝大部分是小偏差。目前一些企业没有偏差分类，一个小小的偏差，也要至少四个人批准（部门主管、QA、QA 经理、质量总监）。企业好建立偏差分类机制和小偏差快速处理机制，通过减少小偏差的批准人（部门主管和QA 即可）来实现对小偏差的快速处理，提高工作效率。 4 趋势分析 我们那么辛苦地管理记录，不仅仅是为了法规符合性，更重要的是其中蕴含的信息的价值。信息是海量的，需要一定分析，才能将其价值提炼出来。最基本的分析包括百分率计算和线图分析，观察工艺或系统是否受控（法规要求）；如果可以组合使用QC七种工具，那么可以实现更大价值，例如：减少取样和检测、指明工艺或系统优化方向等。需要注意的是，由于统计工具本身的局限性和人员经验的限制，我们无法保证趋势分析的结果总是正确的。只要企业在利用这些数据监控系统状况，并且没有刻意扭曲数据分析或者刻意忽视明显的趋势，检查员通常不会让企业太为难。常见趋势分析见表5通常的趋势分析。
5 后记 从上面论述，我们可以看到，对记录的管理，事实上是对信息这种知识资产的管理。记录的核心要求，是真实和准确地反映企业的运作情况；只有在真实准确的基础之上，我们才能通过对记录所承载的信息的分析，监控系统状况，找到改进的方向，实现记录的核心价值。GMP 从根本上来自于企业，是业内先进企业传递出来的先进经验，法规当局只是将其法律化，以确保药品质量。记录在企业内部能够发挥多少价值，关键看企业如何看待记录，向什么方向努力。如果仅仅将记录看成法规符合性的要求，那么记录就是一种负担；如果将记录当成知识资产去保护和开发，那么记录也会带来相应的回报。对记录的尊重，也是对企业本身知识资产的尊重。
作者：刘禹 | 
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发表于 2015-2-4 17:44:58
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