无菌灌装过程培养基试验探讨（ 医药经济报2015年9月18日）

civgguo

《药品GMP指南·无菌药品》指出，无菌工艺模拟试验必须尽可能模拟整个工艺过程（包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和容器密封的整个过程），不同类型的无菌产品工艺流程各有差别，这就要求无菌工艺模拟试验必须根据无菌产品的类型特点来设计试验方法，无菌工艺模拟试验应在与实际生产相同的条件下（环境、设备等），尽量模拟实际生产完成操作。
关于模拟灌装试验的管理要求，药品生产质量管理规范（2010年修订）“无菌药品”附录指出：无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。与“确认与验证”附录中工艺验证的要求有所不同的是：应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。在PDA技术报告第22号、第28号中具体的讨论了关于最差条件。
药品GMP管理的基本理念是“质量源于设计”，那么，对于培养基模拟灌装试验的设计或者是关于无菌灌装设备的设计，又是如何来评价具体的每批产品灌装的无菌性能呢？在现有的管理框架范围内，设定的前提条件是药品生产的GMP五要素（人、机、料、法、环）均严格受控，所以，可以通过培养基的促微生物生长性能来评估生产线的无菌保障能力。但事实上，培养基灌装的过程和具体批次的产品的无菌灌装的GMP要素是不一致，也是无法模拟的。比如人员的着装状态，虽然严格的执行了GMP和SOP的要求，但是，具体的到身体的某个部位的距离、操作频度是无法控制，也是不能完全显示在灌装的生产记录之中的，这样将无法通过设置具体的最差条件来考察的。
我们再来讨论一下无菌药品所要求的“最差条件”。根据“确认与验证”附录给出的“最差条件”的概念，它指的是“一系列”的最可能导致生产失败的条件，是一个全集的概念，而我们具体的每次模拟灌装试验的最差条件的设计，最多是严格意义的“最差条件”的子集。从这个概念上来看，“最差条件”和“无菌”的要求一样，只能停留在概念上，不是一个具体的管理要求。在这个意义上看，关于模拟灌装试验最差条件的设计，总是不能让人满意的，更不用说整个工艺中最差条件的组合了。
再者，就算是培养基模拟试验的各项条件成立，对生产线的具体批次或者具体单一产品的无菌性保障或者评估是没有意义的。最主要的原因是培养基模拟试验的情况与产品灌装时的具体情况是不相同的。我们不能说用一个状态来评估另一个状态。尤其是模拟灌装试验中明确要求增加人工干预的情况下，如果考虑到关于灌装规模的评估，就更是不能说模拟灌装试验能够代表具体产品灌装的生产情况的前提条件了。
如果考虑到模拟试验中采用的培养基及可能暴露的培养基的促生长性能，组织培养基模拟试验本身对产品生产环境的维持构成了较大的风险。综合以上的原因分析，我们不建议把培养基模拟灌装试验作为无菌生产线产品无菌保障能力的主要评价因素。
为了评估灌装产品的无菌性能，行业内有两个值得注意的发展趋势：第一，为了提高灌装生产速度，灌装机的生产厂家研制了两组灌装针头同时灌装的高速灌装机，使产品灌装的速度得到了有效提高。通过采用计数器元件，实现了预期的取样操作，用于取样测定灌装的装量情况。
第二，同样是无菌产品，免洗的无菌胶塞的生产过程中就专门与大包装产品同时生产的小包装药品，用于检验和评估。避免了使用企业在胶塞的抽检过程中对胶塞产品的破坏，有效的保证了取样的代表性和产品的使用。
基于上述的技术背景和管理要求，有必要设计一种能够有代表性的用于无菌药品灌装生产的微生物和微粒状况的可取样灌装机。以便于药品无菌灌装的生产组织与产品无菌性能的评估，从“质量源于设计”、全程质量监控的管理角度给予无菌灌装生产过程的无菌保障能力给予在线的直接的评估，而不再依赖于单一的模拟灌装试验或产品的无菌检验。
最新的专利技术《一种在线取样评估灌装过程污染状况的灌装机》，结合了目前的两组灌装针头的灌装机模式，通过电子元件控制，使其中一组正常灌装运行，成为A组灌装针头，另一组灌装运行但不灌装产品，成为B组。B组所在轨道的玻璃瓶样品因为没有药液，所以不进入压塞环节，直到灌装到设定的灌装次数或者完成灌装任务后，B组灌装头运行并灌装药液后按正常程序盖塞并输出。由于在A组灌装头灌装时，B组灌装头也运行，两组轨道及灌装头的运行环境一致，两组轨道之间的距离严格控制（一般在1米以内），所以设定的灌装任务完成后B组的灌装样品的无菌结果可以有效的代表产品实际灌装过程的无菌情况的累加。此时B组灌装头的灌装药品的无菌检验结果可以代表该生产任务的实际情况，而不是单纯地依赖产品生产前（或生产后）的培养基模拟灌装试验来进行无菌保障能力（无菌保障水平）的评估。
按照该专利技术设计的灌装机，用于取样的灌装针头的玻璃瓶所反映的微生物（微粒）的污染情况，实际上是该玻璃瓶灌装以前所有的玻璃瓶产品的灌装生产过程中的污染的累计。如果存在污染，其检测结果肯定是大于活等于任何一只单支产品的，所以，该样品的检测结果能够反映具体的产品灌装生产过程的污染情况，很好的实现了无菌产品在线生产、在线评估的控制。
在线取样评估灌装过程污染状况的灌装机技术提供了一种无菌药液的定量灌装设备，可以在产品灌装的同时，获得具有（灌装过程产品的微生物、微粒污染情况）代表性的样品，从而有效的评估灌装过程对产品质量的影响情况。实现了对无菌灌装过程的持续在线监控，也就不在依赖目前的模拟灌装试验来评估无菌灌装过程的无菌保障水平了。

马甲

值得细细设计

左司马

复制、粘贴？软文？

百万个为什么

我没有看完，但我觉得楼主对模拟灌装的理解还不是很透彻。
建议细读2003验证指南第三章第二节内容，2012验证实施手册第19章290页内容。GMP及相关附录要求，楼主应该知道
模拟灌装是是无菌检查局限性长期探索的硕果，其用培养基替代药品，已是意义上的最差条件。其他如2012验证实施手册第19章所述，包括但不限于的要求，都是最容易引发潜在污染的测试条件。
为什么要最差条件设计，除上述因素外，还有寻找“操作限度”的依据。比如前端产品的废弃量，隔离窗操作动作，时间等等。
分析找出不好的，再验证，以保证无菌。
希望楼主多看看书，个别细节进行讨论。前辈们的硕果是长期积累，我们几个人就讨论透彻，是有难度的

syhorchid

谢谢分享