中间体质量标准的变更。

桃源佬

中间体质量标准的问题。原料药，经过长期（5年以上）的经验数据积累，工艺质量均很稳定，为了减少生产周期和检验成本，计划对中间体的检验进行调整。

1、质量标准不变。日常不检验，定期全检。
2、变更质量标准。

我的观点是：
    第一种情况：定期检验。我认为不可。物料必须按照质量标准检验，既然制订了质量标准，你就要严格执行。这个GMP已经明确规定。2、如果你只是定期检验，平常的物料标识，具体哪一批检验，不太好确定。
    第二种情况：变更中间体质量标准。我觉得可行，但是要注意。1、中间体质量标准是否在注册资料中体现，如果注册时报了，要先咨询省局是否需要变更备案。2、中间体检验项目调整也要综合慎重考虑，因为检验本身只是一个代表性。如果只做外观，没有任何意义。但是如：通过长期数据，比较熔点和含量之后，用熔点代替鉴别、含量我觉得是可以的。有些项目则不能除掉，如无菌药品灭菌前的微生物限度，关系到微生物负荷，微生物过多导致热原不合格而且湿热灭菌法并不能除热原。
    总之，如果现在要我进行过程控制，从头到尾完全不检验，我心里没底。


不知大家是否同意以上观点。

红茶.

不同意。

对于部分，质量稳定，工艺稳定，过程无异常的产品，我家已经十年有余不做每批中间体检验了。精益生产哪来干嘛用。

zysx01234

从根本说，1、你工艺研发和质量研究的充分性，2、你注册文件的一致性。
如果该产品工艺不复杂，工序的划分上可以将多步反应（二步或三步）合并成一个工序，这样就可以减少中间体的产出，中间必要时对某一步主反应液进行检查（当然也可以不检测），将产出的中间品干燥算一个正式的中间体，该中间体往后生产得粗品。
因此，在报注册之前，企业就要开会商定需要确定几个或几步工序，几个中间体，不要等到注册之后想想要取消几个中控了，这样不是很麻烦吗

十万个为什么

因为不清楚楼主家的情况，个人认为这个问题应该这样考量：
第一个：当初为什么要设置这么一个全检。
第二个：变更质量标准不如变更工艺。

桃源佬

红茶. 发表于 2016-4-19 09:32
不同意。

对于部分，质量稳定，工艺稳定，过程无异常的产品，我家已经十年有余不做每批中间体检验了。精 ...

你们按照第一种情况做？Gmp上要求，原辅料，中间体，成品按照质量标准进行检验，并有记录。

红茶.

桃源佬 发表于 2016-4-19 10:33
你们按照第一种情况做？Gmp上要求，原辅料，中间体，成品按照质量标准进行检验，并有记录。

按照质量标准检验，没说按照质量标准批批检验。理解有歧义。当然是要按照质量标准检验，规定做溶出，QC检验崩解干啥。

红茶.

桃源佬 发表于 2016-4-19 10:33
你们按照第一种情况做？Gmp上要求，原辅料，中间体，成品按照质量标准进行检验，并有记录。

按照质量标准检验，没说按照质量标准批批检验。理解有歧义。当然是要按照质量标准检验，规定做溶出，QC检验崩解干啥。

sunjuhua

十万个为什么 发表于 2016-4-19 09:52
因为不清楚楼主家的情况，个人认为这个问题应该这样考量：
第一个：当初为什么要设置这么一个全检。
第二 ...

我不是很了解原料药的中间体检测，但是我们制剂的中间体都属于内控标准，那么你说的“第二个：变更质量标准不如变更工艺。”可不好执行啊。而且这个中间体检测与工艺没有关系啊

Sword

红茶. 发表于 2016-4-19 10:36
按照质量标准检验，没说按照质量标准批批检验。理解有歧义。当然是要按照质量标准检验，规定做溶出，QC检 ...

那你的原辅料和成品莫非不是每批都检验？

红茶.

Sword 发表于 2016-4-19 10:45
那你的原辅料和成品莫非不是每批都检验？

这个敢不检吗？规定必须项目啵。

Sword

红茶. 发表于 2016-4-19 10:47
这个敢不检吗？规定必须项目啵。

那中间体为什么可以不检呢？求解

如果可以不检测就直接放过，那设置这个监测点还有什么意义

红茶.

Sword 发表于 2016-4-19 10:50
那中间体为什么可以不检呢？求解

如果可以不检测就直接放过，那设置这个监测点还有什么意义

用历史数据证明，过程可控。
用实际数据证明，过程无异常。
检测点只是抽检，监测大部分都是抽检，不是100%全检吧。一批抽检1千粒，是概率，一年抽1批，也是概率。

Sword

红茶. 发表于 2016-4-19 10:54
用历史数据证明，过程可控。
用实际数据证明，过程无异常。
检测点只是抽检，监测大部分都是抽检，不是 ...

我认为这样的道理并不能成立，尤其是从风控的角度

如果能成立，那也可适用于原辅料和成品

红茶.

Sword 发表于 2016-4-19 11:01
我认为这样的道理并不能成立，尤其是从风控的角度

如果能成立，那也可适用于原辅料和成品

原辅料和成品是规定，不存在风险大小的问题。红灯不能闯是规定，半夜路上没人闯不闯红灯的是风险管理。

Sword

红茶. 发表于 2016-4-19 11:10
原辅料和成品是规定，不存在风险大小的问题。红灯不能闯是规定，半夜路上没人闯不闯红灯的是风险管理。

你们的工艺规程或者批记录里注明这个控制点了吗？如果注明了，那这个控制点就应当及时取消

而不是用一系列证据证明你违反文件的行为是合理的

桃源佬

红茶. 发表于 2016-4-19 10:47
这个敢不检吗？规定必须项目啵。

根据GMP上的描述，112条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：
（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；
（二）企业接收时设定的批号；
（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；
（四）有效期或复验期。
第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：
（一）产品名称和企业内部的产品代码；
（二）产品批号；
（三）数量或重量（如毛重、净重等）；
（四）生产工序（必要时）；
（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。
    我们可以看到中间体的质量状态是必要时。也就是中间体的检验与否完全由企业自己根据工艺决定。法律上说得通。所以，我同意您的观点。
    还有几个问题想请教，1、你们也应该是逐步改进才决定的，请问你们大概总结了多久的数据？2、现在的抽检频率是多少？3、对该产品中间体的检验是否有专门的文件，其中是否包括了可能增加中间体检验的情况。谢谢您，红茶妹妹。

ztzhang

@红茶
ICH Q7 11.20：For each batch of intermediate and API, appropriate laboratory tests should be conducted to determine conformance to specifications.
而这个Intermediate的定义是：A material produced during steps of the processing of an API that undergoes further molecular change or purification before it becomes an API. Intermediates may or may not be isolated. (Note: this Guide only addresses those intermediates produced after the point that the company has defined as the point at which the production of the API begins.)
讲一下我的理解：对于某一个API产品而言，最初肯定是在研发/注册申报的时候定义的中间体以及其控制标准，如果想要改变，肯定要申请变更。原则上不赞成抽检。因为风险很大，会接受到的官方挑战也会很多。建议是进行评估后部分检测项目抽检。鉴于研发实力或者注册资料的各种奇葩问题，原来定的中间体质量标准肯定也不是完美的。有些不必要的项目完全可以抽检。但是也有些项目是不行的。举个例子，残留溶剂，很多时候残留溶剂并不全部在最终API中控制，用在前段合成的一些溶剂，尤其是一些二类溶剂，很有可能是在中间体中控制的。这时候就不能变成抽检了。总而言之，还是得有理有据。

红茶.

桃源佬 发表于 2016-4-19 11:54
根据GMP上的描述，112条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：
（一）指定的物料名称 ...

十年数据，反正有，就总结呗。个人认为量产的品种，一年上百批次的，两三年的数据足够了。

按照西格玛水平不同，抽检水平不同。长的1年1次，短的每班1次（不包括批批抽检的，存在这种品种）。

有专门文件，必须有，否则其他不论，操作工要是二了，该抽样的没抽，咋搞。

增加抽检频次的，同样有，不可能预期将来不发生任何异常情况的。例如原料来料的时候有些指标数据漂移了，生产过程中出现过某些异常的，都会取样，后续批次的抽检频率也会增大。

北重楼

可以不用批批检验，但是一个是要有文件支持，二是要数据支持，

zysx01234

谁胆子有这么大不检或部分项目检测，只有中药饮片——成品与药材基本无异，且不沾水不经过烘干，这样的话，性状、鉴别、理化指标的部分或全部项目可以应用于最终的质量评价，但也需要进行至少3个批次全检数据对比作为依据和公司内部相关文件规定。