关于取样（sampling plan)的疑问

beiwei5du

各位蒲友：
http://www.fda.gov/Drugs/Guidanc ... ces/ucm124780.htm#4中有提及到：

Do the CGMPs permit the identity test on a pooled, or composite, sample of multiple containers?

The CGMPs address the issue of sample compositing directly but only in the context of individual container sampling.  Section 21 CFR 211.84(c)(4) explicitly prohibits compositing samples taken from the top, middle, and bottom of a single container when such stratified sampling is considered necessary (as might be the case when moisture content needs to be controlled, particularly when only a portion of a container may be used in a drug product batch).  The preamble for 21 CFR 211.84(c)(4) explains further that there "is no general prohibition... on compositing samples [from single containers] where such compositing would not mask subdivisions of the sample that do not meet specifications" (see 1978 preamble, par. 231).

Testing individual samples from multiple containers provides a high level of assurance and is consistent with CGMP.  Testing a composite sample for identity could satisfy the CGMP regulations (21 CFR 211.84 and 21 CFR 211.160) but only if a manufacturer demonstrates either that the detection of a single non-conforming container is not masked by compositing or that an additional test(s) routinely performed on the composite sample assures that all containers sampled contain the same material.  Thus, a purity assay on a composite sample prepared by mixing equal aliquots from each container may be acceptable provided such a test is sufficiently sensitive to reveal the presence of a single non-conforming container.

绿色背景的怎么理解呢？？？

大意是：

即使用混合样品进行鉴别检测的前提：不合格容器的鉴别检测不被样品混合所掩盖，或者针对于混合样品的额外常规检测能确保所有被取样容器均为同样物料。

而在检测方法能足够灵敏的揭示某不符合容器物料存在的前提下，使用混合样品进行的含量纯度的检测（从不同容器中进行等量组分混合）是可以被接受的

同时针对于WHO TR 292关于取样的附录中说到关于起始物料，包装容器和最终成品的取样计划不适用生产企业，如何理解？？其中关于起始物料的 p plan和r plan是否能用到日常的起始物料取样计划中去呢？？？但是感觉在做鉴别的时候都是全部取样，而且理化检测样品数量也较多，也工作量很是较大。

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43157/2/WHO_TRS_929_chi.pdf

cnosema

所以，你是作为客户，要取样去检查你们购买的原料呢，还是作为生产商，摇对自己公司的产品进行取样呢？

叶非

你看欧盟的是不是会更合适些！每件取样做鉴别，是针对的用作制剂的原辅料，而不是原料药的起始物料！

张霞霞

我们公司的辅料是每包装取样做鉴别的。

sweetxgh

拉曼光谱法

beiwei5du

cnosema 发表于 2016-6-23 22:45
所以，你是作为客户，要取样去检查你们购买的原料呢，还是作为生产商，摇对自己公司的产品进行取样呢？

我觉得是这个意思：
药品采购部门，在原文中是drug procurement agency，那么对于制剂生产企业，其实针对原辅料和包装材料，其也是采购单位，那么WHO里面的针对于起始物料和包装材料的取样计划是可以利用的，但是针对于制剂成品则不能采用WHO 取样附录中的规则，而该规则只是用于制剂采购企业（比如药品GSP企业）？？？是否这样理解？？

beiwei5du

uiofer 发表于 2016-6-24 08:28
你看欧盟的是不是会更合适些！每件取样做鉴别，是针对的用作制剂的原辅料，而不是原料药的起始物料！

WHO 取样附录中提到的startingmaterials不是值API的starting materials呢

beiwei5du

张霞霞 发表于 2016-6-24 08:39
我们公司的辅料是每包装取样做鉴别的。

原料也是嘛？？？这个你怎么看？？

cnosema

beiwei5du 发表于 2016-6-24 10:01
我觉得是这个意思：
药品采购部门，在原文中是drug procurement agency，那么对于制剂生产企业，其实针 ...

我的理解和你不太一样： FDA那个，是指你作为客户，对于购买的原料抽样是否可以混合样品的问题。无论你是生产API的，还是生产制剂的，都适用。
WHO那个，我没有看过全文。但是也感觉是你作为客户，对于购买的原料抽样检查的情况。文中所说的生产商，我感觉是指原料的供应商，比如你做API的话，你所用的原料的供应商；如果你做制剂，则指你所购买的API 的供应商。在生产商那里，产品都是几十几百个容器吧，而且大小都有。从每个容器取样检查，好像不现实哈？但是如果作为客户，购买的原料总是数量有限的吧，每个容器取样，是可行的哈 。

张霞霞

beiwei5du 发表于 2016-6-24 10:05
原料也是嘛？？？这个你怎么看？？

辅料是，原料不是。

beiwei5du

张霞霞 发表于 2016-6-24 10:52
辅料是，原料不是。

为什么原料不是呢？？？是基于什么原因

beiwei5du

针对原辅料的检测问题，在CANADA HEALTH的GMP Q&A有提到两种方法：
1、对每一个包装进行取样，进行IDtest;

2、如果原辅料能够进行potency test含量检测，同时potency limit的限度不是太宽，并且含量检测的精确度需要properly establish the mass balcance的情况下，可以使用组合样品的方式进行IDtest(需要组合的各样品等量，并且总样品数不能超过10个），为什么不能超过10个？？？@hongwei2000

张霞霞

beiwei5du 发表于 2016-6-24 18:06
为什么原料不是呢？？？是基于什么原因

对于生物制品，原料添加进去，后面有一道工艺是去除原料的，原料只是残留，而辅料是产品的一部分，不去除的。

beiwei5du

uiofer 发表于 2016-6-24 08:28
你看欧盟的是不是会更合适些！每件取样做鉴别，是针对的用作制剂的原辅料，而不是原料药的起始物料！

非常感谢！我在仔细看一下欧盟的取样附录！

张霞霞

张霞霞 发表于 2016-6-24 18:25
对于生物制品，原料添加进去，后面有一道工艺是去除原料的，原料只是残留，而辅料是产品的一部分，不去除 ...

如果你的产品是原料药，可能得另考虑了。

beiwei5du

uiofer 发表于 2016-6-24 08:28
你看欧盟的是不是会更合适些！每件取样做鉴别，是针对的用作制剂的原辅料，而不是原料药的起始物料！

针对于制剂的原辅料鉴别取样，欧盟附录也大概和加拿大官方问答差不多，也就是要么每袋取，要么代表性的取，但是前提条件很多 It is permissible to sample only a proportion of the containers where a validated
procedure has been established to ensure that no single container of starting material has
been incorrectly labelled.（选自http://ec.europa.eu/health/files ... dfs-en/anx08_en.pdf），但是对于用于注射剂或者原辅料来源是中间商的可能是强行要求每袋取样的。但是我看Q7A中对于鉴别取样也没有具体详细规定，The number of containers to sample and the sample size should be
based upon a sampling plan that takes into consideration the criticality of the
material, material variability, past quality history of the supplier, and the quantity
needed for analysis. （选自http://www.ich.org/fileadmin/Pub ... p4/Q7_Guideline.pdf），我想制剂原辅料的取样应该也适用于API厂家原料的鉴别取样。你说了解的API厂家鉴别取样是否是每袋取样呢？？在国外认证的时候对于API厂家原料鉴别取样是不是要求相对较松？？？@hongwei2000 @四叶花

cnosema

beiwei5du 发表于 2016-6-24 18:18
针对原辅料的检测问题，在CANADA HEALTH的GMP Q&A有提到两种方法：
1、对每一个包装进行取样，进行IDtest; ...

如果是10个单独包装，每个取样量一样，进行混合。那么每个单独的样品，在混合样品里的比例是10%。也许，监管机构认为这个10%是他们可以接受的下限了。可能他们认为，如果每个样品所占比例<10%,即使有一个单独样品不合格，也难以在混合样品中被检测出来了（被其它的合格的单独样品掩盖了）。