【质疑】昨天的“小道”，真的是官方解读？

仲夏秋夜云

【质疑】昨天的“小道”，真的是官方解读？
今日小妖在朋友圈上看到了转发自医药小道的一篇文章，题目叫《官方解答：药品上市许可持有人制度常见17个问题》，阅读到一半，小妖本人对此是否是官方解答表示质疑（第二次阅读的时候，发现已经删除了，小编们已经发现了内容有一定的问题？），如果有任何说得不对的地方，请各位指正！但真心对于这份答案的解答，小妖认为多处值得探讨商榷。
首先，目前对于MAH制度有地方方案的，只有北京和上海，北京率先。这个文章里的“官方”不知道是国务院、总局还是上海或者北京？如果都不是，那么来源是否可代表官方？也可能是小妖漏掉了，没发现，但我真的只看了北京和上海的工作方案。
1、原料药、是否可以申请参加试点？
答：可以
说说：真的可以吗？概率有多少……
我们来看一下原文：
国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知，国办发〔2016〕41号，国务院办公厅2016年5月26日
二、试点药品范围
　　（一）本方案实施后批准上市的新药。具体包括：1.按照现行《药品注册管理办法》注册分类申报的化学药品第1—4类、第5类（仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂），中药及天然药物第1—6类，治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药；2.化学药品注册分类改革实施后，按照新的化学药品注册分类（以下简称新注册分类）申报的化学药品第1—2类。
　　（二）按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。具体包括：化学药品注册分类改革实施后，按照新注册分类申报的化学药品第3—4类。
　　（三）本方案实施前已批准上市的部分药品。具体包括：1.通过质量和疗效一致性评价的药品；2.试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。
　　麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点药品范围。
这里提到的化药新分类，我们来看一下原文：
总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号），食品药品监管总局2016年3月4
注意，在国务院关于MAH制度试点方案发布的时候，化药新分类已经颁布。中药和生物制品，按目前的注册管理办法分类。那么新分类中，对于原料药是否有定义和申报渠道？在注册管理办法目前的征求意见稿中，明确表示API不得单独申报。如果这条会实施，那么只有按新分类，全球首家的API，连同制剂申报，在新的注册管理办法出台之前，也就是可能在一年内（2016年3月4日之后申报1、2类，到新注册管理办法落地之前。鉴于注册管理办法已经征求意见稿，即便两轮征求意见一般也不过超过一年的时间……也就是明年六月，注册管理办法很可能落地）申报的，最终API拿到文号，制剂拿到文号，才有所谓的可能符合MAH的新药范围。
之后的（二）（三）都是指“药品”，而且是疗效一致的药品。先不管是不是一致，首先和原研药比较的是制剂。小妖想说什么已经很清楚了。
好的，那么下一个问题就是，当年的3类或者6类，通过一致性评价后，API也是有文号的，包括在新分类之前申请，之后批准是“全球新”的新药，那么就是原料药和制剂是否可以分开？MAH制度是否支持持证人将API部分委托生产，或者仅持有API部分证书的问题。另外，可能有一两个产品在新分类实施后，新注册管理办法生效前，也或者以后新注册管理办法把“API不得单独申报”取消了。那么……官方解读是否成立，可操作性很强？
我是不太相信在官方的解答中，对于MAH中，原料药是否单独在范围内，官方一口咬定说“可以”。也许可以，但可能性非常小。另外请各位参见一下我们之前的委托加工的法规，想想其中的可实施性。
《药品委托生产审批管理规定》国家食品药品监督管理总局关于发布药品委托生产监督管理规定的公告（2014年第36号）国家食品药品监督管理总局2014年8月14日
第十二条 麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品以及含有药品类易制毒化学品的制剂、生物制品、多组分生化药品、中药注射剂以及原料药不得委托生产。国家食品药品监督管理总局可以根据监督管理工作的需要调整不得委托生产的药品。
对于北京试点方案中资质证明文件中的一句话：4.对于原料药和治疗用生物制品，可暂不提交受托生产企业的药品GMP证书。小妖的理解，并不是说原料药就可以单独变成MAH的范围，而是在MAH过程中，受委托的生产企业是以制剂为主，制剂部分GMP证书需要，而API部分，会随着新注册管理办法征求意见稿中的内容、辅包联报的内容中一样，以后没有单独申请，没有文号……好吧，各有各的看法，也许文章里的“官方”区域内，API是完全可以单独申请MAH的。
API和片剂，A公司申请1类新药成功。A公司变成持证人，B公司生产。B公司只生产API？以后API都不单独申报了……目前这种可能性非常小。如果是A公司申请变成持证人，B公司生产，B公司把制剂部分委托给C，也许成立（这种二次委托是否能被批准，形成制剂OEM，真的不好说）。但这不能说，API就是单独可以MAH。
在小妖看来原料药在不在范围内？和制剂一起，在……单独，不清楚可操作性。说完全没有……似乎咬文嚼字也能出一两个吧。

2、持有人是否可以是多个主体？
答：持有人原则上就是一个。
说说：很婉转。可就是一个啊。一个持证，多个生产的我们见过，所谓的备用生产商，多地生产。但多个持证的，我还真没见过……有人见过吗？多个主体持证，申请人多个，责任人多个？还对整个生命周期负责？多个人负责？三个和尚没水喝，谁都不管事儿？
公告的原文：
三、申请人和持有人条件
（一）基本条件。　　
1.属于在试点行政区域内依法设立且能够独立承担责任的药品研发机构，或者在试点行政区域内工作且具有中华人民共和国国籍的科研人员。
2.具备药品质量安全责任承担能力。
好像也没说不能多个哦？不过这个“独立承担”啥意思呢？
对了，之前的征求意见稿比较强硬：（一）持有人条件要求
药品上市许可持有人（简称持有人）是指拥有药品技术，提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，承担药品法律责任的单一主体，可以是药品研发机构、科研人员或者药品生产企业。持有人应当符合下列要求。单一主体。
医药小道文章里的“官方”，意思是并不绝对限制单一主体，存在多个人可以共同持证，共担责任的可能性？如果是，请各位制药企业注意，机会来了。可以个人+研究所+药企……多个持证。

3、是否允许持有人委托多家企业生产？
答：可以。同时申报一对一，批准后在增加。
没错，在征求意见稿中，六、申报与审批，2.提交药品上市申请时，应当填报药品生产企业信息（仅可填报一家），按照《药品注册管理办法》的程序申报药品上市，并同时提交《药品上市责任承诺书》，承诺承担药品全生命周期安全性和有效性保证义务。
之后正文公告这条没有明确，也确实很多人提出没有备用生产商是不合理的。但流程是不是这家官方说的，申报时一对一，之后再增加，小妖就不清楚了，北京和上海都没有明确公文。也许申请的时候就可以备份呢？

4、明确多个申请人联合申报，是否可以共同持有文号？
答：批准文号只有一个。
说说：那个……MAH持证，和药品文号是不是一件事？MAH是一项行政审批。药品上市有批准文号。简单来说，某产品通过一致性评价，另一家企业申请MAH。持证人持有的是MAH证，证明其对于该产品拥有一定的权利……是否说当年的批准文号出现转移？批准文号和持证，是不是一回事？这个问题里的多人联合申报……到底啥意思？是因为第2个问题吗？多人联合申报是啥意思？申请人只有一个人。你私下有商业行为那是另一回事。

5、企业作为持有人的，是否需要有相应许可范围？
答：企业如无生产许可范围，可以申请为持有人，但需委托有范围的生产企业生产。
说说：看16题
看申请人和持有人条件、持有人申请部分。以及公告的试点内容：试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人（以下简称申请人），提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人（以下简称持有人）。法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。
　　持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业（以下称受托生产企业）生产批准上市的药品。持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。

6、GMP证书是否为受托生产企业的必备条件？
答：按照《药品注册管理办法》的有关要求。
说说：现有的药品注册管理办法？额……其实GMP证书和MAH制度的受委托方的关系和28号令的关系不是这样的……
国务院的MAH公告中，对于受委托方的条件是：
四、受托生产企业条件
受托生产企业为在试点行政区域内依法设立、持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及药品生产质量管理规范（GMP）认证证书的药品生产企业。
不是很明白，官方为嘛拿出不怎么相关的28号令来回答。对于新建药厂，也许可以同步进行吧，这要看具体实施细则，不过没有细则的话，那就是要的。

7、试点工作的审批主体是总局还是省局？
答：总局。
说说：这个没啥争议。
原文：
七、持有人的申请
（三）变更申请。
    变更持有人或者申请人的，由转让和受让双方共同向受让方所在地省级药品监督管理部门申请，由省级药品监督管理部门报食品药品监管总局审批；变更受托生产企业的，由持有人或者申请人向其所在地省级药品监督管理部门申请，由省级药品监督管理部门报食品药品监管总局审批。
八、监督管理 　　
（二）信息公开。
　　食品药品监管总局应当按规定主动公开试点品种药品的受理、审评、审批、上市后变更等相关信息。
　　省级药品监督管理部门应当主动公开持有人履行义务情况、日常监督检查情况和行政处罚等监督管理相关信息。

8、持有人的申请备案需要启动技术审评吗？
答：要
说说：我不是很明白其中说的“备案”。目前有明确哪些属于备案吗？老实说，这份官方解答，小妖真的不是很明白。

9、原以申报临床研究的原料和制剂化药1.1类品种，现在单独提交一个原料药的增加上市许可持有人的补充申请，可否受理？
答：可以。
说说：看第一条。也许可以试试看，小妖没试过，不知道。

10、为提高效率，对于通过仿制药一致性评价的药品，可以拟由上市持有的文号受让者直接申报上市许可持有人，无需现有文号持有者先申请持有人，再变更持有人吗？
答：不行，需要评价后再变更。
说说：补充一下原文
七、持有人的申请
（二）已批准上市药品。
　　对于本方案实施前已批准上市的药品，符合试点要求的，申请人可以提交补充申请，申请成为持有人。
　　申请人拟委托受托生产企业生产的，在提交补充申请的同时，应当提交受托生产企业信息。

11、审评时限怎么定？
答：暂时未定。
说说：恩。

12、是否允许以上市品种符合条件的“隐形持有人”变更为合法持有人。
答：不允许。
说说：所谓的隐形持有人，变更合法……要看怎么变，是吧？看10题。10题的解答貌似已经告诉你怎么办了。

13、关于持有人涉及的担保、保险、继承等问题。
答：应参照民法领域相关的法律法规进行。
说说：噗嗤……小妖一口血喷屏幕上。请问，MAH是行政审批，你知道民法和行政许可法的关系不？这事儿关系民法……您已经明确了MAH行政审批属于物权，民事权利？额……挠头。
保险问题，确实是一个关键点，在北京和上海的具体工作方案中，小妖觉得亮点在上海的工作方案中。
原文：（三）实施鼓励政策。一是设立风险救济资金，对注册在张江高科技园区核心区内的上市许可持有人和受托生产企业，提供风险救济保障，并为企业购买商业责任险提供保费补贴；二是提前介入加强服务，对试点单位、试点品种开辟绿色通道，加大技术指导和服务力度。
其他的，确实存在问题。包括继承这件事，之前的征求意见稿中，明确药品可以继承。小妖曾经写过一篇文，关于这件事的比喻：车和车牌。车是具有物权的，可以继承，车牌不可以。持有人和机构出现意外，监管可以收回、暂停MAH证，可以有多重处理。

14、生产和包装工序是否可以分别委托？
答：目前不行。
说说：这是个委托加工的问题，不是MAH持证和生产的问题。

15、国内设立的外资研发机构，持“中国绿卡”的外籍科研人员，能否成为申请人？
答：外籍科研人员不行，外资研发机构可以。
说说：请看第2题

16、药品研发机构如何界定？营业执照里必须列明药品研发内容吗？科研人员的范围是什么？职业医生属于科研人员吗？
答：是，研发机构必须参与了申报品种的大部分研究工作，科研人员须有责任承担能力。
说说：哎……你能交得出持证人申请材料就行。这些申报资料都全了，真就能证明是研发机构，具备承担责任的能力了。

17、持有人如何执行“两票制度”
答：按照药品流通的有关要求执行
说说：……MAH持证中销售的权益。
原文：
五、申请人和持有人的义务与责任
（三）持有人应当委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。
好的，也就是说，第一票并不是持证人发出的。该怎么过票还怎么过票……依然是生产或者经营单位主导。

以上是小妖的质疑，也许真的是一份官方解读，那么小妖就求助一下各位蒲友，这是哪个区域的工作方案？上海的还是北京的？也许小妖的理解有很多的错误，但……真的挺挠头的，希望看到更详细的解读。

阿炳1987

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