FDA对巴西Antibioticos Do Brasil Ltda警告信，主要关注无菌保证

胡芦娃

Antibioticos Do Brasil Ltda 12/8/16
FDA于2016年12月8日挂出对Antibioticos Do Brasil Ltda的警告信，缺陷涉及无菌生产操作风险，包括层流设计缺陷、烟雾试验没有考虑人员干扰以及环境监测文件/记录不完善等问题，具体如下：

Via UPS                                                                                 Warning Letter 320-17-10
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December 8, 2016
           

Mr. Marco Bosoni
President
Antibioticos do Brasil
Rod. Professor Zeferino Vaz, Km 135-SP 332
Cosmopolis, Sao Paulo 13150-000
Brazil

Dear Mr. Bosoni:

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, Antibioticos do Brasil, at Rod. Professor Zeferino Vaz, Km 135-SP 332, Cosmopolis, Sao Paulo, from April 18 to 27, 2016.

This warning letter summarizes significant violations of current good manufacturing practice (CGMP) regulations for finished pharmaceuticals. See 21 CFR, parts 210 and 211.

Because your methods, facilities, or controls for manufacturing, processing, packing, or holding do not conform to CGMP, your drug products are adulterated within the meaning of section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).

We reviewed your May 18, 2016, response in detail and acknowledge receipt of your subsequent correspondence.

During our inspection, our investigator observed specific violations including, but not limited to, the following.

1.Your firm failed to use equipment in the manufacture, processing, packing, or holding of drug products that is of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance. (21 CFR 211.63)
    你公司未能用于生产、加工、包装，或保存药品的设备没有适当的设计、足够的规格，以及适当的安装以帮助符合其预期用途和清洁维护。


The (b)(4) sterile (b)(4) filling line for (b)(4) and (b)(4) lacks unidirectional airflow in the ISO 5 aseptic filling zone. The (b)(4) airflow in the filling zone is not sufficiently robust to protect the sterile injectable product during interventions involving operator entry into the aseptic filling (b)(4). Smoke studies demonstrated that the filling line design permits turbulence above and below open vials. (b)(4) closure significantly disrupts airflow. This turbulent air in the aseptic filling zone poses a significant contamination hazard.
[size=10.5000pt]无菌分装线[size=10.5000pt]ISO 5级无菌分装区域没有单向流[size=10.5000pt]。分装区域的气流在有[size=10.5000pt]操作人员进入分装区域进行干扰时无法保护无菌注射产品[size=10.5000pt]。烟雾测试证明了分装线设计允许在瓶口上方和下方湍流。XX关闭严重影响气流。该湍流空气在分装区域造成巨大的污染危险。

2.    Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes. (21 CFR 211.113(b))
未能建立和遵循适当的书面程序以防止无菌药品的微生物污染，包括所有无菌和灭菌工艺的验证。

Your smoke studies do not support your assertion that you maintain unidirectional airflow for all aseptic operations. At times, the smoke volume was too low to accurately demonstrate airflow. You did not inject the smoke in areas that showed the effects of operator interventions on the unidirectional air stream. These smoke studies do not demonstrate that your line is designed to prevent microbiological contamination, or to provide high assurance of product sterility.
[size=10.5000pt]烟雾试验未能支持你们所有无菌操作都能保持单向气流的说法。有时，[size=10.5000pt]烟雾量太小不能准确展示气流[size=10.5000pt]。你们[size=10.5000pt]未能在该区域发烟展示人员在单向气流下面进行干扰的效果[size=10.5000pt]。烟雾试验未能证明你们的生产线经设计以防止微生物污染，或提供产品无菌性的高保障。


In your response, you stated that you are planning additional smoke studies. Your new smoke studies should clearly demonstrate unidirectional air flow under dynamic processing conditions.
[size=10.5000pt]在你们的回复中，你们说你们将进行额外的烟雾试验。你们新的烟雾试验应该清楚证明在动态条件下的单向气流。

It is essential that smoke studies simulate manual interventions performed during actual operations in order to gauge whether the activities disrupt unidirectional airflow.
[size=10.5000pt]烟雾试验应模拟实际操作中的人员干预以评估该活动是否破坏单向流，这是必不可少的。

3.    Your firm failed to establish an adequate system for monitoring environmental conditions in aseptic processing areas. (21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).
未能建立充分的体系来监测无菌生产区域的环境条件。

You failed to adequately document environmental monitoring. For example, your records did not establish that during manufacture of (b)(4) lot (b)(4), you collected environmental monitoring samples from all locations designated in your environmental monitoring procedure. Records did not clearly reconcile samples you collected with the results you obtained. Also, your procedure instructed operators to record environmental monitoring data only in instances where there are “any results different from zero.” Your environmental monitoring records do not document any zero counts.  
[size=10.5000pt]环境监测文件规定不充分。[size=10.5000pt]例如：记录中没有体现在生产过程中，从所有在环境监测规程中规定的位置采集环境监测样品。环境监测记录的样品与结果的不一致。你们的规程规定员工可以只记录非0结果的环境监测数据，你们的环境监测记录没有记录任何为0的结果。
[size=10.5000pt]
CGMP consultant recommended

FDA cited significant CGMP observations in a 2009 Warning Letter (320-09-08) issued to your firm. These recurring problems demonstrate that executive management oversight and control over the manufacture of drugs is inadequate.

Based upon the nature of the violations we identified at your firm, we strongly recommend engaging a consultant qualified to evaluate your operations, and qualified as set forth in 21 CFR section 211.34, to assist your firm in meeting CGMP requirements. Your use of a consultant does not relieve your firm’s obligation to comply with CGMP. Your firm’s management remains responsible for fully resolving all deficiencies and ensuring ongoing CGMP compliance.

Additional guidance on aseptic processing

See FDA’s guidance document, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice, to help you meet the CGMP requirements when manufacturing sterile drugs using aseptic processing. It is online athttp://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070342.pdf.

Conclusion

Violations cited in this letter are not intended as an all-inclusive list. You are responsible for investigating these violations, for determining the causes, for preventing their recurrence, and for preventing other violations.

If you are considering an action that is likely to lead to a disruption in the supply of drugs produced at your facility, FDA requests that you contact CDER’s Drug Shortages Staff immediately, at drugshortages@fda.hhs.gov, so that FDA can work with you on the most effective way to bring your operations into compliance with the law. Contacting the Drug Shortages Staff also allows you to meet any obligations you may have to report discontinuances or interruptions in your drug manufacture under 21 U.S.C. 356C(b) and allows FDA to consider, as soon as possible, what actions, if any, may be needed to avoid shortages and protect the health of patients who depend on your products.

Until you correct all violations completely and we confirm your compliance with CGMP, FDA may withhold approval of any new applications or supplements listing your firm as a drug manufacturer.

Failure to correct these violations may also result in FDA refusing admission of articles manufactured at Antibioticos do Brasil at Rod. Professor Zeferino Vaz, Km 135-SP 332, Cosmopolis, Sao Paulo, into the United States under section 801(a)(3) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 381(a)(3). Under the same authority, articles may be subject to refusal of admission, in that the methods and controls used in their manufacture do not appear to conform to CGMP within the meaning of section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).

We request that you contact Nabeel Babaa, by email to Nabeel.Babaa@fda.hhs.gov, within five days of receipt of this letter to schedule a regulatory meeting.

After you receive this letter, respond to this office in writing within 15 working days. Include the following supporting documentation:
· a comprehensive evaluation of the adequacy of your processing line design and control, and assessment of operator aseptic techniques
· robust smoke studies that adequately represent all aseptic interventions, and clearly evaluate airflow during all manual activities that can affect the exposed product and its components
· a comprehensive evaluation of your environmental monitoring process and procedures, including documentation and evaluation of test results
· an interim plan to ensure the quality of drugs that you continue to manufacture and distribute
Also specify what you have done since our inspection to correct your violations and to prevent their recurrence. If you cannot complete corrective actions within 15 working days, state your reasons for delay and your schedule for completion.

Send your electronic reply to CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov or mail your reply to:

Lynnsey Renn, Ph.D., Compliance Officer   
U.S. Food and Drug Administration
White Oak Building 51, Room 4359
10903 New Hampshire Avenue
Silver Spring, MD 20993
USA

Please identify your response with FEI 3004132818.

Sincerely,
/S/
Francis Godwin
Acting Director
Office of Manufacturing Quality
Office of Compliance
Center for Drug Evaluation and Research
[size=10.5000pt]

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安替比奥巴西公司16年12月8日
美国FDA 于2016年年12月8日挂出对安替比奥巴西公司的警告信，缺陷涉及无菌生产操作风险，包括层流设计缺陷，烟雾试验没有考虑人员干扰以及环境监测文件/ 记录不完善等问题，具体如下：

通过UPS警告信 320-17-10
回执

2016年12月8日
           

马尔科Bosoni先生
主席
安替比奥巴西
竿。Zeferino瓦斯教授公里135-SP 332
国际大都市，圣保罗13150-000
巴西

尊敬的先生Bosoni：

美国食品和药物管理局（FDA）检查您的制毒工厂，替比奥巴西，在罗德。Zeferino瓦斯教授公里135-SP 332，国际都市，圣保罗，从4月18日至27日，2016年。

该警告信总结了显著违反现行良好生产规范（C的GMP）对成药的规定。见21 CFR，部分210和211。

因为你的方法，设施，或用于制造，加工，包装，或持有控制不符合CGMP，你的药的产品第501（A）（2）联邦食品的（B），药品所指掺假，和化妆品法案（FD＆C法案），21 USC 351（A）（2）（B）。

我们详细审查了你2016年5月18日，响应和确认收到您的后续信件。

在我们的检验，我们的研究者观察到具体的侵权行为，包括但不限于以下内容。

1. 贵公司未能在生产，加工使用的设备，包装或持有毒品的产品，是适当的设计，充足的大小和位置适当，方便的操作达到预定可使用以及它的清洁和保养。（21 CFR 211.63）
    公司你未能用于生产，加工，包装，或保存药品的设备没有适当的设计，足够的规格，以及适当的安装以帮助符合其预期用途和清洁维护。


在（B）（4）的无菌（B）（4）灌装线（B）（4）和（B）（4）缺乏在ISO 5无菌填充区单向气流。在（B）（4）在填充区的气流是不足够坚固涉及操作者进入无菌灌装干预期间保护无菌注射产物（B）（4） 。烟雾研究表明，灌装线设计允许的上方和下方开瓶动荡。（二）（4）封显著扰乱气流。在无菌灌装区这个动荡的空气造成了污染显著危险。
无菌分装线 ISO 5 级无菌分装区域没有单向流。装分区域的气流在有操作人员展示进入分装区域进行干扰时无法保护无菌注射产品。烟雾测试证明了分装线设计允许在瓶口上方和下方湍流。 XX 关闭严重影响气流。该湍流空气在分装区域造成巨大的污染危险。2.你的公司没有建立并遵循旨在防止药品微生物污染看来适当的书面程序是无菌的，而且包括所有无菌和消毒过程的验证。（21 CFR 211.113（b）条）


未能建立和遵循适当的书面程序以防止无菌药品的微生物污染，包括所有无菌和灭菌工艺的验证。您的烟雾研究不支持你保持单向气流所有无菌操作的断言。有时，烟量太低，不能准确显示气流。你没有注入烟雾在显示操作者干预对单向气流的影响区域。这些烟雾研究并没有证明你的线路设计，以防止微生物污染，或提供产品无菌的高保障。


烟雾试验未能支持你们所有无菌操作都能保持单向气流的说法。有时，烟雾量太小不能准确展示气流。你们未能在该区域发烟展示人员在one-way气流下面进行干扰的效果。烟雾试验未能证明你们的生产线经设计以防止微生物污染，或提供产品无菌性的高保障。


在你的回应，你说，你正计划额外烟的研究。您的新烟研究应清楚地表明动态加工条件下的单向气流。
在你们的回复中，你们说你们将进行额外的烟雾试验。你们新的烟雾试验应该清楚证明在动态条件下的单向气流。重要的是，烟雾模拟研究在实际操作进行人工干预，以了解无论是活动打乱单向气流。


烟雾试验应模拟实际操作中的人员干预以评估该活动是否破坏单向流，这是必不可少的。3.你的公司未能建立一个适当的系统，用于无菌加工区监管的环境条件。（21 CFR 211.42（C）（10）（ⅳ））。


未能建立充分的体系来监测无菌生产区域的环境条件。你没能充分记录环境监测。例如，你的记录并没有生产过程中建立（二）（4）大量（二）（4） ，你在你的环境监测程序指定的所有地点采集的环境监测样本。记录没有明确调和你与你得到的结果收集到的样本。另外，你的程序指示运营商仅在有些情况记录环境监测数据“，从零任何结果的不同。”你的环境监测记录不记录任何零计数。  


环境监测文件规定不充分。例如：。记录中没有体现在生产过程中，从所有在环境监测规程中规定的位置采集环境监测样品环境监测记录的样品与结果的不一致你们的规程规定员工可以只记录非 0 结果的环境监测数据，你们的环境监测记录没有记录任何为0 的结果。

CGMP顾问建议

FDA引发给你公司2009年的警告信（320-09-08）显著CGMP的意见。这些反复出现的问题表明，执行管理监督和控制药品生产是不够的。

基于我们确定你公司违法行为的性质，我们强烈建议聘请顾问资格评价你的业务，并限定为21 CFR第211.34阐述，以帮助您的公司在满足cGMP要求。您使用的顾问并不免除贵公司的义务，符合CGMP。贵公司管理层继续负责全面解决所有的缺陷，并确保持续符合cGMP标准。

在无菌处理的进一步指导

见FDA的指导性文件，无菌工艺电流良好生产规范生产无菌药品的产品，以帮助使用无菌加工生产无菌药品，当你满足cGMP要求。这是在网上http://www.fda.gov/downloads/Dru ... ances/UCM070342.pdf。

结论

在这封信中提到的侵犯并不打算作为一个包容各方的名单。您有责任调查这些违规行为，决定的原因，以防止其再次发生，并防止其他违规行为。

如果你正在考虑一个动作有可能导致在你的工厂生产的药品的供应中断，FDA要求您联系CDER的药品短缺工作人员立即在drugshortages@fda.hhs.gov，使用本品能一起工作你最有效的方法，使您的操作成符合法律规定。联系药品短缺工作人员还可以让你满足任何义务，您有权依据21 USC 356C（二）报告在药品生产终止而干扰或中断，并允许FDA考虑，尽快，什么样的行动，如果有的话，可能是需要避免短缺和保护谁取决于你的产品患者的健康。

直到你完全正确所有侵犯我们确认CGMP贵遵，FDA可以停止任何新的应用程序或补充上市贵公司作为药品生产批准。

未能纠正这些违规行为也可能导致拒绝FDA在替比奥制品入场杆巴西。Zeferino瓦斯教授公里135-SP 332，国际都市，圣保罗，到美国根据第801（A）（3）FD＆C法案，21 USC 381（A）（3）。在相同的权限，物品可能会受到接纳拒绝，因为在其制造中使用的方法和控制似乎不符合部分的FD＆C法案的含义501（一）（2）（B）的范围内的cGMP ，21 USC 351（一）（2）（B）中。

我们要求您联系纳比勒巴巴，通过电子邮件Nabeel.Babaa@fda.hhs.gov，在收到这封信后五日内安排监管会议。

你收到这封信后，应对该办公室在15个工作日内以书面形式。包括下列证明文件：
· 您的生产线设计和控制的充分性进行综合评价，以及运营商无菌技术评估
· 强大的烟雾研究，充分代表所有的无菌措施，并在所有的人工活动明确评估的气流会影响暴露的产品及其零部件
· 你的环境监测过程和程序，包括测试结果的文件和评价的综合评价
· 中期计划，以确保药物您继续生产和销售的质量
还要指定，因为我们的检查你做了什么来纠正你的行为并防止其复发。如果你不能在15个工作日内完成整改措施，说明你的理由延误和你的竣工时间。

请将您的电子答复CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov或邮寄您的回复：

Lynnsey雷恩博士，合规官    ，美国食品和药物管理局

白橡51号楼4359室
10903新罕布什尔州大道
银泉，MD 20993
美国

请确定与FEI 3004132818您的答复。

真诚的，
/ S /
弗朗西斯戈德温
代理主任
制造质量办公室
合规办公室
中心药品评价与研究
）——有的有道翻译

adou

学习中，谢谢分享。

静水蓝心

zysx01234 发表于 2017-1-3 13:52
安替比奥巴西公司16年12月8日
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我去，那也挺厉害啊