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《FDA给国内制药第一军团开出缺陷的反思》 值得质量人学习和企业质量管理的提升 一、背景 这几天讨论最多的，当属一哥 医药了，被FDA公开了483缺陷项，严重不符合cGMP，业内一片哗然，这是中国的医药一哥，本以为代表中国制药GMP的最高水平，却禁不起一个FDA的飞行检查。 当然可能也有政治原因，但是作为质量人和企业要学习的是抛开政治博弈。差距就是差距，一哥医药，代表了中国制药水平的第一军团，这次飞行检查，全军溃败，暴露的系统性问题涵盖了GMP的每个章节，且都是GMP的低级错误。，不再找理由，承认自己的问题，认真整改，自强才是正道！ 二、实际缺陷（483给出8条；警告信只是给出2条） 1、DMS电子GMP文档管理系统失控，严重违反数据完整性合规要求。 2、生产人员可以自行打印复制批记录。 3、垃圾桶发现有原始批记录页。 4、质量部门对颁发的受控文件缺乏控制。 5、生产/检验记录大面积存在严重的数据完整性合规缺陷。 6、产品清洁可能存在未达标的风险。 7、多用途灌装设备清洁瓶子、塞子的清洁验证研究不充分。 8、注射剂产品包装完整性测试不充分。 9、培养基模拟灌装研究无法代表真实的商业批次无菌生产工艺。 10、没有及时填写现场记录，记录时间与实际时间存在显著差异。 11、无法保证气流为单向流，无法保证已灭菌物品始终处于A级洁净度保护状态。 12、无菌产品预防微生物污染程序中，未包含合适的无菌和灭菌工艺验证。 13、C级区和B级区入口，没有热水，该车间用于生产美国市场的无菌产品生产和灌装。 14、冷库，冷凝器下方和周围有类似黑色的霉菌生长，距离放行的注射剂产品约一英尺。 15、仓库成品存储区温湿度条件未满足标准要求。 16、完整性测试仪的审计追踪、数据管理、报警管理、数据归档等均无时间戳证明，不符合数据完整性要求。 17、粒子计数器不符合数据完整性要求，现场检查，使用人员不能操作运行，存在人为操纵检验数据的意图。 18、生产车间GMP相关的计算机化系统和设备不符合21 CFR 21章节的法规要求。 19、环境洁净度未达到标准要求。 20、可能存在主观拖延检查的意图。 21、垃圾桶和员工后背均查到文件。 22、质量控制系统系统性违反数据完整性合规要求。 23、无法提供完整/准确的产品检验系统记录。 24、待销毁注射剂产品存在失窃风险。 25、声称有报警装置的围栏现场检查失效。 26、目视检查操作员不符合体检要求。 27、气流可视化验证无效。 28、有些操作员有大量的非常规干预操作。 29、微生物挑战研究没有设置阳性对照组。 30、质量保证部门没有执行充分的数据完整性管理程序对QC部门产生的数据进行审查。 三、2023财年出现频率最高的10类483缺陷项 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps1.jpg 2023财年与211有关的缺陷项分类、简述、详述、频率以及具体条款，见下列各表。（注：下列各表中仅列举各类别中出现频率较高的缺陷项类别，并非所有483缺陷项） 3.1机构人员 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps2.jpg 3.2厂房与设施 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps3.jpg 3.3设备 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps4.jpg 3.4原辅料、药品容器及封闭物的控制 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps5.jpg 3.5生产及工艺控制 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps6.jpg 3.6包装及标签控制 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps7.jpg 3.7贮存及销售 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps8.jpg 3.8实验室控制 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps9.jpg 3.9记录和报告 file:///C:/Users/Yoga%20370/AppData/Local/Temp/ksohtml1856/wps10.jpg 四、缺陷延伸分析（我们是否也存在） 4.1记录问题 灌装加塞操作的常规干预行为，实际动作开始于下午3:58分，结束于下午4点03分，但是实际批记录的记录时间却与实际操作时间有显著差异，这说明什么？不及时记录也好、数据涉嫌造假也好、记录不符合数据完整性也好，都是借口，及时准确的填写记录，这是GMP的最基本要求，人家检查没什么问题，怀疑也合情合理，抽查的是一个批次，那么其他批次会不会有类似情况？ 4.2文件问题 文件，本应该受控，由QA人员控制发放，可人家在现场发现，生产现场人员可以自行打印，虽然一哥医药使用了DMS的电子文档管理软件，可依然不受控，不堪一查，看来，人主观不想做的事情，靠软件系统也无济于事。这是一个典型的GMP低级错误，生产人员敢随意自行打印？质量管理不能停留在口号。 4.3垃圾桶问题 不要总觉得FDA检查垃圾桶是变态行为，要想想为什么每次去垃圾桶都会有收获，2017年河南一个生产双氯芬酸钠的制药企业也是在垃圾桶发现撕毁的批生产记录，随后全局崩溃。这次一哥也难逃垃圾桶，人家在垃圾桶中找到了批记录、验证报告、变更控制的原始记录页等，这些，为什么会出现在垃圾桶中？这是不是GMP的低级错误？ 4.4 数据问题 一哥医药遍布生产车间的GMP相关的计算机化系统和设备存在数据完整性合规缺陷——这是FDA现场检查给出的结论。相信一哥医药在这方面投入应该不少，钱没少花，人没少配，是不是形式大于内容。 如果非要说人家FDA有意针对你，那么还有一些问题，企业该如何解释？例如：多台检验仪器存在严重的数据完整性合规、环境洁净度未达到标准要求、产品共线生产的品种存在质量缺陷、人为操纵检验数据的意图、检查项目数据无法保证真实、仓库成品存储区温湿度未满足标准要求、产品存在交叉污染风险等系统性问题。 五、反思 反思一：我们很多制药企业把迈入美国市场，进入FDA作为最难的一步，然后，貌似一片坦途。 是否，我们认为最难的一关已经过去了。但恰恰相反，我们需要做的事情还有很多，“打江山容易，坐江山难”。因为您面临着的是企业自己的管理者的心态调整，企业管理者缺乏“初心”，越来越多的产品批次，包括偏差、OOS、各种数据也将是更大的挑战。 做质量最简单的事情就是真实记录，对于Data Integrity，最近就有客户在问“为什么不用Data reliability，都是数据可靠性”。因为Integrity还有一个意思，就是“诚信”。 例如，在483和警告信里都提到。“我们的检查记录了严重的质量保证 （QA） 缺陷，例如在车辆下方的袋子和附近的垃圾桶中发现丢弃的原始 CGMP 记录，以及您的生产经理在没有 QA 签发的情况下不受限制地访问空白生产批次记录和其他 CGMP 文件。您的QA部门没有履行其基本职责，监督和控制您工厂中所有CGMP数据的充分性和可靠性。此外，您的 QA 部门负责确保您的员工理解并遵守批分发程序和数据完整性原则。”这里的行为不是一哥的高层管理思想，但对FDA检查来说，这已经不是技术问题了，这里不是数据可靠性，而是Integrity的另外一层意思，诚信风险。我们在检查某些企业的时候，发现比如，“物料进入到缓冲气闸间，都是10分钟，每次都是10分钟；校准的结果，每次都是10.00kg。”本质上是一个道理，实际的数据呢？ 反思二：先进的计算机化网络系统管理是把双刃剑。 我们很多企业都希望上各种计算机系统，但是，我们的技术人员及基层的管理人员并未意识到其中的风险。“您的生产经理反复访问和打印了保存在其计算机上或通过您的文档管理系统保存的生产记录、培养基灌装记录、目视检查记录、过程验证批次记录和清洁验证记录的不受控制的空白副本。当生产员工报告记录中的“错误”时，生产经理会打印一份空白副本，并让员工转录新记录上的信息并丢弃旧记录。不保证存档数据是原始的或准确的。” 我发现很多企业对于新上的CSV系统，有很好的认识，包括我们的QA人员，认为我有CSV系统，我不用操心了。但对于系统的审计、系统的错误、人员的操作没有更多的检查和防患。 CSV系统有了，意味着我们把自己完全暴露了，您的操作被牢牢的记录了下来，尤其是检查官开始怀疑您的时候。有时候，我们还没有准备好的时候，“小米+步枪”也是不错的选择。我们需要的不仅仅是机枪+大炮，我们还需要我们的核心团队的提升，否则，这个枪讲对着的不知道是敌人，还是朋友。 反思三：关于厂房及设施的设计，以及无菌转移的考虑。 我们有时候，会思考某个企业这样做都过了FDA，或者是我上次检查通过了。比如，胶塞的灭菌、器具的转移，包括气流流形的测试等。我在23年11月跟一位FDA检查官在沟通的时候，她就说，美国FDA会每年安排2周左右的脱产培训，主题是关于设备设施的，我想这里有两个好处：一是推广美国的设备，二是让检查官知道这些设备设施的风险。 有句话说的很对“猎人可以错过很多次机会，但对于猎物来说，可以得意很多次，但只要失手一次就不会再有机会了。” 在483里面，提到： “您缺乏烟雾研究来证明灌装机外部 A 级和 B 级区域之间过渡的气流。彻底的烟雾研究对于评估和鉴定您的无菌处理操作以及确保适当实施所需的设计补救措施至关重要。” “A) 产品接触设备包括(b)(4)，胶塞斗，(b)(4)在没有适当包裹的情况下进行灭菌，并从A级推车转移到RABS内部时未覆盖。在灌装室(b)(4)内的车间中，A级区域（RABS外部）和B级区域（房间的其余部分）之间没有物理分隔。气流可视化研究未包括A级和B级之间的过渡。” “A 级和 B 级分类区域之间的物理分隔不足，无法确保在您的设施中无菌生产无菌药物的适当条件。例如，（b）（4）传统灌装机两侧的“过渡”A级区域是生产员工转移（b）（4）无菌设备进行组装的地方，以及（b）（4）小瓶药品用于（b）（4）的地方。过渡性A级区域和周围的B级区域仅由（b）（4）分隔。这种设计不能提供足够的保护，并且可能会损害（b）（4）药品和无菌设备的无菌性。” 我记得我在帮助西南地区某企业进行FDA检查的时候，我们在检查老师来前3天，凌晨做到2:30左右，帮他们把气流流形做完。因为我认为那个风险很大。我们希望的是气流流形不是看电影，而是要能表达产品的CCS污染风险。 当然关于器具的转移及保护，我认为这个需要从设计的角度考虑，我们现在可能知道，A企业没有呼吸袋，没有层流车，B企业没有层流车，C企业胶塞直接进入到A级灌装工，D企业单层呼吸袋，他们都通过FDA了，为什么我们就过不了？Why? 为什么我们会吃警告信？设计背后有很多逻辑。 反思四： 企业高级管理层要不要参与数据完整性，怎么参与？ （笔者）在***上市公司做数据完整性的培训（复核）时候，提到了这个问题。我觉得企业是很有决心的，但是，还是很多莫名其妙的数据完整性问题（数据完整性是指所有的六大系统问题，GMP合规是民事问题，而数据完整性是法律问题，是诚信问题）。 关于回复一哥483和警告信项目的时候，需要考虑的问题。如果回复不能让检查官认为高层参与了，怎么参与。那么这个回复将不能打动我们的检查官的。 对于类似的问题，我在处理了两个案例。在欧美的理念里面高层的参与对于结果将是至关重要的，但在国内，往往会流于形式了。因为我们的高层花很多时间在处理政府事务方面，或是一些外在的事务方面。而对于企业内部的质量管理缺乏延续性和关注度。其实，我们也可以理解为我们的质量文化的差异。这是理念之间的斗争。“描述高级管理层和执行管理层如何支持质量保证和可靠运营，包括但不限于及时提供资源以主动解决新出现的制造/质量问题并确保持续的控制状态。” 六、解决这次事件的三次机会（这或是我们应该学习解决各种问题快速专业反应能力）： 第一次，事情发生的时候，没有应急预案，缺乏演练，没有当时安排人员及时给检查官进行一个深入的CAPA措施，这是一个最佳的时机，比如，在检查官每天进行FDA检查汇报的时候，把当时的情况进行深入调查找到根本原因，并且，拟定一个有效措施。强调三遍，有效措施。这个事情可能不一定会到483，但怎么做呢？， 第二次，检查结束前一天的上午，这是一个最佳良机。必须抓住机会，这是检查官最后一天汇报了，因为美国时差的原因。这里的回复，必须要把管理层的高度加上，否则，将苍白无力。 第三次，483回复信的处理。这次必须想好，这次最难的难点在于数据完整性，但根本在哪里，只要能解决检查老师的疑虑，仍然可以起死回生。经过多次FDA检查，发现一个规律就是检查老师，其实也是会嫌麻烦。比如，您会发现FDA的缺陷项很少，就是这个道理，检查老师觉得您能通过，就象征性写几条，甚至于零缺陷，直接给过。因为最终到了评审中心，缺陷越多，他们自己也会很多事情。所以，如果我们非要通过警告信来处理的话，不如，通过483，如果能通过483的话，我们不如，在现场解决。其实故事回到了原点，现场解决。有些遗憾，或者说很遗憾。 但愿这次遗憾的事件能激发一哥重新起航，作为中国的制药航母，带领大家在生物制药走向更好的辉煌！ 我们要懂得那些条条框框，但是更应该懂得她的来处和运用！ 让合规更切近实际！！
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发表于 2024-8-7 14:50:17
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