【GMP缺陷讨论】培养基模拟灌装后必须做清洁验证吗？

石头968

【GMP检查缺陷项讨论】培养基模拟灌装后必须做清洁验证吗？

    在各种公开和不公开场合，在我的若干份课件中，我都反复强调了PCC和培养基模拟灌装不需要“清洁验证”，只做清洁效果确认就可以了。

    然而，最近在蒲公英论坛ouryao.com上，看到了一个帖子：

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=321101&highlight=%CC%EC%BD%F2%BD%F0%D2%AB

    在这个帖子中，XX省药监局对天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司跟踪检查通报中称：

     四、验证存在不足，具体如下：

   （一）规格为2ml:250mg和1ml:100mg的利巴韦林注射液同时在三、四两个车间生产，但规格为2ml:250mg的利巴韦林注射液未在四车间进行工艺验证，规格为1ml:100mg的利巴韦林注射液未在三车间进行工艺验证。

（作者备注：附录《确认与验证》第十九条  工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。生产工艺是指企业制造产品的总体流程的方法,包括工艺过程、工艺参数和工艺配方等。即使工艺过程、工艺配方完全相同，但是因厂房设施设备系统的不同，工艺参数可能会有所差异，所以，不同车间生产同一品种规格的产品，目前来说还是需要做单独的工艺验证。我个人建议在“第一个车间”初次生产时可以做完整的“首次工艺验证”，在“第二个车间”可以作为“生产场地变更”后的“再验证”，两个车间经过工艺验证后可以同时生产。如果在第二个车间不做“工艺验证”，目前的法规肯定是不可以的，虽然我们工艺验证关注的是生产工艺，但是生产工艺和不同的生产环境、工艺设备还是密不可分的。）

   （二）共线生产的清洁验证，未按最难清洗、活性毒性最大、剂型最小的原则在全部生产品种中选择代表品种。残留量的检测方法学验证中，未做最低检测限验证。未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。

（作者备注：共线生产，最差条件或者说最复杂条件或者说最难清洗条件，一定要在全部生产品种中进行筛选，将清洁工艺一致或者相似的品种作为一组，选择每组中的“最差条件”作为代表品种进行清洁验证。如果把培养基作为“产品”之一，参与清洁验证“最差条件”的分组筛选，是可以的，但我个人认为不是必须的。培养基模拟灌装后更不需要进行单独的清洁验证，做“清洁效果确认”即可。如果被检查企业没有做培养基模拟灌装后的清洁效果确认，我觉得是有缺陷的。）

   （三）未对位于杜甫巷厂区的两台高效液相色谱仪进行计算机化系统验证。

（作者备注：高效液相色谱仪是否需要“单独”做计算机化系统的验证，我持保留意见。一般来说，仪器的计算机控制系统，作为仪器的一个关键部件，建议和仪器一起做确认与验证，不必要单独分开做计算机化系统的验证，而且仪器本身也是“计算机化系统”中不可分割的一部分，至于怎么做？做什么？建议参阅以下帖子：

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=295718&highlight=%B8%DF%D0%A7%D2%BA%CF%E0%C9%AB%C6%D7%D2%C7

该做的内容做了就可以，该做的内容没做完整，就需要反省一下了！当然，首先要做的是计算机化系统的分类、计算机系统应用软件的分类，然后根据分类进行相关的确认和验证。）

    以下专门讨论培养基模拟灌装后是否必须做清洁验证的问题：

    首先，我们还是来搞清楚几个概念：

1、 清场：GMP194条“每批生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。”

2、 清洁：将产品残留、工艺残留和环境污染物去除至可接受的水平。

3、 消毒：用物理或化学方法消除或杀灭芽孢以外的所有病原微生物。将有害微生物数量减少到不致病的程度，而不能完全杀灭微生物。

4、 灭菌：用物理或化学的方法杀灭全部微生物，包括致病和非致病微生物以及芽孢。

5、 清洁工艺:指清除因生产而引入设备的任何产品、工艺相关的物料和环境污染物的过程。

6、 清洁验证:指一个清洁工艺能够确保产品在其生命周期内满足预定质量属性的有效证明文件。

7、 清洁效果确认:一次性取样和测试以确保所指定的设备在清洁后已得到适当清洁。

8、 建造完成后的清洁PCC的定义：可以参阅如下网址：

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=75559&highlight=PCC

被清洁对象：

1、厂房、设施、洁净环境（洁净级别、污染风险）

2、不接触物料和产品的设备、容器及外表面（污染风险）

3、接触物料和产品的设备、容器、工具及内表面

被清洁污染物：

1、产品残留、物料残留、有机溶剂、杂质等工艺残留。

2、粒子、微生物等环境污染物。

3、清洁剂、消毒剂、灭菌剂等残留。

    关于清洁，实际上包含了“建造后生产前的首次清洁PCC、培养基模拟灌装后的清洁、相同品种批次之间的清洁、不同品种批次之间的清洁……”，PCC不做清洁验证的原因，上面第8条的帖子已经描述得很清楚了。

    清洁验证通常应该是指“对直接或间接接触物料或产品的设备/容器/工具内表面的产品/物料/溶剂/杂质……等与产品有关的污染物残留的清洁工艺的验证”。当然也需要考察“微生物残留、清洁剂、消毒剂……等的残留”。

    如果你把“培养基”当作“产品”之一来做清洁验证，我并不反对，但是真的没有必要。“验证的范围和程度”需要“风险评估”，真正的风险在哪儿？单独做培养基模拟灌装批次之间的 清洁验证，不是不可以做，而是做的价值不大，培养基模拟灌装批次不多，积累的数据也不足够。

    GMP附录《确认和验证》第四十八条，对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。

    如果你非要把“培养基”当作“产品”之一，也属于不经常生产的产品，而且首次三批次模拟灌装验证后，每半年至少一个批次的模拟灌装验证就可以了，每个批次灌装后按照既定的清洁SOP进行清洁，每批清洁后进行检测，确认清洁效果符合产品生产的可接受标准即可。

   “清洁验证”属于对“清洁工艺”的验证，清洁验证遵循工艺验证的一般规律，需要全生命周期的“持续性工艺验证”。

    关于清洁验证，推荐阅读PDATR29,内容比较全面！可以自行在论坛搜索下载！

beiwei5du

赞成石头老师的说法，检查人员这条不合规称述可能有点问题。
1、首先可以考虑将培养基看成产品，进行产品分组，然后选worst case（最难清洁物，最低清洁限度），这个是优选方式，如果排除培养基非最难清洁物，那么培养基的清洁效果确认可以仅仅做一批cleaning conformation（姑且叫清洁核实）即可。（注：培养基清洁工艺和其他产品清洁工艺是相同的）
2、如果分组后，培养基为最难清洁物，那么我个人的想法，最好做每次清洁后的cleaning verificatrion(清洁确认）即可，毕竟模拟灌装的次数就少。当然也可以采取cleaning validation（清洁验证），这仅仅是策略的不同，目的是一致的。（注：培养基清洁工艺和其他产品清洁工艺是不相同的，但是这里建议采用清洁剂相同，而清洁时间，清洁浓度等其他方条件不同的aggrassive清洁工艺，用以针对培养基进行清洁，以减少相应的清洁验证/确认难度）
3、至于不想确认“培养基是否是最难清洁物”,那么均可采用每批cleaning verification（清洁确认）即可，但是在如1所说的情况下，这样采用每批的cleaning verification(清洁确认）的方式可能较仅做一批cleaning confirmation（清洁核实）工作量会较大。

gin

谈这个问题前先要搞清楚的是，清洁验证的目的到底是什么？
如果仔细的去看PDA的技术报告会发现着眼点都是product carryover
清洁验证本来就是用来衡量产品的残留，甚至于是一个产品至另一个产品的残留的，是一个活性物质混入到另一个活性物质中去可能导致临床使用时的风险。
回过来看培养基灌装，我就想问下，有product carryover吗？根本没有。用的都是TSB。 TSB有活性吗？按我的理解来说是没有的。
所以再回过头来回答培养灌装需要做清洁验证吗？按清洁验证的目的看，根本不需要做。

再看培养基灌装后需要做清洁确认吗？
还是回答这个问题，做的目的是什么？应该要确认培养基本身没有留在灌装组件上，不会影响到下一批产品生产。
那得看之前在清洁方法上做过什么工作，能否证明培养基本身能被清除。
一般组件都是在器具清洗机中清洗的，或者有些采用了手工清洗。器具清洗机或者手工清洗都会做PQ。
比较严格的做法是做PQ时会采用TSB污染模拟包括dirty holding time的模拟。
如果已经做过这些事情，那我觉得培养基灌装后也不用再做清洁确认，当然，做一个清洁确认增加更多安全系数也是可取的。
如果没做过，那就做一下清洁确认，因为主要是针对TSB残留，TOC和微限已足以支持。

岁寒三友

做清洁效果确认，是偶然现象 ，没有日常重复性

自在飞花轻似梦

石头老师这里想问一个问题：清洁效果确认与清洁验证在取样内容上是否有区别？能否简单的认为清洁验证是多次结果合格确认重现，而清洁效果确认就是一次检测合格即可，检测项目是相同的只是次数不同？

石头968

岁寒三友 发表于 2016-10-8 09:22
做清洁效果确认，是偶然现象 ，没有日常重复性

对于不常生产的品种，或者少量的批次，不需要强调清洁效果的重复性。
清洁验证的目的，是为了减少多批次生产批与批之间清洁后的检测，降低生产成本，便于快速放行。
如果非要做培养基模拟灌装后的清洁验证，当然也可以做，我只是说因为批次太少，每次清洁后检测放行就可以了。
而清洁验证绝对不仅仅是简单的做三批清洁效果的检测……

Doitasyoulike

见过咬字眼的，没见过这么咬字眼的

yangjz123456

有几点不明白，请大神释疑解惑：
1何谓工艺残留？
2清洁验证:指一个清洁工艺能够确保产品在其生命周期内满足预定质量属性的有效证明文件。这个定义何解？清洁能确保产品在其生命周期内满足预定质量属性？好像有点人小志向大的味道啊。

至于模拟灌装验证后，是否需要清洁验证，个人认为还是有必要的。

石头968

自在飞花轻似梦 发表于 2016-10-8 10:02
石头老师这里想问一个问题：清洁效果确认与清洁验证在取样内容上是否有区别？能否简单的认为清洁验证是多次 ...

取样上应该是一致的，清洁验证需要按照工艺验证的思路去做，而不仅仅是三次，还需要持续的工艺验证。
清洁效果确认就是一次检测合格即可放行。

石头968

Doitasyoulike 发表于 2016-10-8 10:17
见过咬字眼的，没见过这么咬字眼的

清洁验证和清洁效果确认，是需要加以区别的吧

石头968

yangjz123456 发表于 2016-10-8 10:18
有几点不明白，请大神释疑解惑：
1何谓工艺残留？
2清洁验证:指一个清洁工艺能够确保产品在其生命周期内 ...

按照“清洁工艺”进行的清洁，经过清洁验证，是保证生产出符合预定用途和质量属性产品的必要条件之一吧。
至于模拟灌装验证后，是否需要清洁验证，我认为可以做，但不是必须的。

石头968

yangjz123456 发表于 2016-10-8 10:18
有几点不明白，请大神释疑解惑：
1何谓工艺残留？
2清洁验证:指一个清洁工艺能够确保产品在其生命周期内 ...

GMP附录《确认和验证》第四十八条，对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。

Sword

那什么叫做“不经常”生产？

石头968

Sword 发表于 2016-10-8 11:16
那什么叫做“不经常”生产？

这个要问写GMP附录《确认和验证》的老师了，呵呵。
总之，要看一次性检测的清洁效果确认和至少三次以上的清洁验证，哪一种成本更低、风险可控，就采用哪一种方式，不能强制一刀切的要求。

石头968

Sword 发表于 2016-10-8 11:16
那什么叫做“不经常”生产？

一年2次，能叫做经常吗

Sword

石头968 发表于 2016-10-8 14:14
这个要问写GMP附录《确认和验证》的老师了，呵呵。
总之，要看一次性检测的清洁效果确认和至少三次以上 ...

既然采用了“确认清洁效果”的方法，那采取何种手段确认清洁效果？
实际上还不如做三次清洁验证来的简单。

石头968

Sword 发表于 2016-10-8 14:27
既然采用了“确认清洁效果”的方法，那采取何种手段确认清洁效果？
实际上还不如做三次清洁验证来的简单 ...

清洁效果确认，一次性取样检测符合可接受标准即可放行。
清洁验证，至少3次（取样和清洁效果确认一致）验证，还需要生命周期内的持续工艺验证。
培养基模拟灌装清洁验证有了足够的数据后，每次清洁后可以不经检验就放行，你以后会这么做吗？
但是通常验证三批是不足够的，而且培养基模拟灌装的清洁验证，也不可能连续三批。
哪一种做法更简单，是一次性确认呢还是三次验证以后都不检测了呢？
自己可以选择怎么做，但是不能强制要求必须做“验证”，因为法规有说这方面的原则，并且给了我们选择权。

石头968

Sword 发表于 2016-10-8 14:27
既然采用了“确认清洁效果”的方法，那采取何种手段确认清洁效果？
实际上还不如做三次清洁验证来的简单 ...

即使你想做培养基模拟灌装后的清洁验证，培养基灌装还不一定是最差条件，还要考虑：
关键部位、最难清洗的部位确定
残留物或污染物（APIs、中间体、制剂）的可溶性（培养基算一种吧）
残留物或污染物的剂量/毒性/效价
设备的设计构造与表面特性、清洁难度
专用/非专用的设备
设备的关键部件
无菌/非无菌要求（微生物风险）
工艺时间和清洁周期
产品数量与生产批量

也许培养基灌装条件根本入选不了最具有代表性的条件呢

Sword

石头968 发表于 2016-10-8 15:46
清洁效果确认，一次性取样检测符合可接受标准即可放行。
清洁验证，至少3次（取样和清洁效果确认一致） ...

一次性取样检测，如何证明结果的可靠性？
你取样的回收率，考察过吗？
你的取样点，评估了吗？
你的可接受标准是如何制定的？
“培养基模拟灌装清洁验证有了足够的数据后，每次清洁后可以不经检验就放行，你以后会这么做吗？”你生产完后设备的清洁难道不是这样做的？你每批都检测清洁残留吗？

lianhualianhua

老师您好 我也遇到同样问题 已起草方案 我想通过擦拭法 并计算擦拭的回收率 确认清洁效果 是否可以

石头968

Sword 发表于 2016-10-8 15:58
一次性取样检测，如何证明结果的可靠性？
你取样的回收率，考察过吗？
你的取样点，评估了吗？

说的是培养基灌装后的清洁后的检测，不是正常“生产完后设备的清洁”。
之所以要验证，就是为了减少每批次清洁后对检测结果的等待。
之所以培养基模拟后可以不做清洁验证，是因为批次较少，等待的损失不大，偶尔为之，所以可以不做，检测放行。
至于到底是检测放行还是验证，你自己可以选择，看你更喜欢哪一种。
法规给了你选择的权利。

石头968

lianhualianhua 发表于 2016-10-9 07:38
老师您好 我也遇到同样问题 已起草方案 我想通过擦拭法 并计算擦拭的回收率 确认清洁效果 是否可以

GMP附录《确认和验证》第四十八条，对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。
法规给了你选择的权利。