关于FDA483缺陷回复的请教，谢谢：Reprocessed drug intermediate batches have be...

lijianbing

关于FDA483回复的请教，谢谢
前一段时间我们接受了FDA的首次检查，提了三条483，第一条如下，但回复的思路目前我们还不是很清爽，想请教一下，哪位有经验的大侠能否帮忙指导一下，我们该从几个方面进行回复，万分感谢！
具体情况介绍：这个产品是中间体，复测期1年，正批Holding time数据能够支撑1年以上，返工批有2批（2014年）有18个月数据，可以支撑1年复测期，但发现问题的是有 3批（2015年）返工批6个月时出现杂质不合格，当时进行了OOS调查、偏差调查，未查到根本原因，也未暂停该品种后继返工批次的放行。

OBSERVATION 1

Reprocessed drug intermediate batches have been released with a one year retest date although testing results show three reprocessed batches failed their specification at the 6 month time-point. A root cause was not identified and corrective actions did not include withholding reprocessed batches from release.

ztzhang

1.调查。查所有的该产品的稳定性数据（杂质），包括正批和返工批次。结合工艺的风险评估或者研发报告，查清楚杂质超标的原因：是个例？还是就是返工工艺的问题？还是其他原因。如果查不到根原因，那么15年出现3批杂质超标（应该总共也就留了3批稳定性吧）FDA有理由怀疑返工工艺存在问题，不管前面是否有合格的批次支持效期，后续返工批次就不要再生产了。
2.如果能查到具体的原因，且跟返工工艺没关系，那么纠正该原因。然后调查该原因是否同时影响别的批次，特别是已经放行的批次，考虑是否召回。
3.制定预防措施：在这个案例中，体现出来你们公司在对于OOS和偏差的后果（对产品质量的影响）及后续采取的措施不足。应进行相应的整改。
不了解具体的产品和工艺以及全过程，无法给出详细准确的回答。总之，在调查的时候一定要考虑周全，思维不要被固定在某一点上。

chenjiao501

首先要解决返工3批6个月杂质不合格三批所涉及成品的质量问题，证明是否无影响或有影响将采取什么措施来解决不良影响，降低风险；其次还是要找出致使杂质超标的根本原因，或者采取措施防止杂质超标，比如返工批次增加精制次数。

lijianbing

chenjiao501 发表于 2016-11-30 15:52
首先要解决返工3批6个月杂质不合格三批所涉及成品的质量问题，证明是否无影响或有影响将采取什么措施来解决 ...

谢谢，这三批Holding time试验发现OOS是去年10月，而客户投料是3月，生产日期是2月，客户检测合格，且生产的API也合格的，
最关键的问题是这个杂质超标的根本原因我们暂时无法调查清楚，毕竟事情已经过去了接近2年的时间，我们计划重新启动偏差调查，但担心调查仍然没有明确的根本原因。
再次感谢

lijianbing

ztzhang 发表于 2016-11-30 15:48
1.调查。查所有的该产品的稳定性数据（杂质），包括正批和返工批次。结合工艺的风险评估或者研发报告，查清 ...

非常感谢，
目前最棘手的问题是杂质超标调查不到根本原因，
我们已暂停返工批次的放行，
以前发货批次（返工批）也与客户确认了，客户已全部检测合格，并投料，产出的API均合格，
再次感谢

ztzhang

lijianbing 发表于 2016-11-30 16:58
非常感谢，
目前最棘手的问题是杂质超标调查不到根本原因，
我们已暂停返工批次的放行，

最关键还是调查出原因，不然就算是API都合格也还是存在风险的，因为检测能发现的问题是很有限的。
其他返工批次的稳定性数据看了吗，有出现杂质变化的趋势吗

kicoo2862

统计下相同返工工艺的所有返工批次检验数据，包括稳定性考察，对比有没有趋势？
出现OOS的3批一定要找到根本原因，如果因为时间太久，建议根据风险分析，对有风险的点逐个进行排查，进行必要的假因性试验，如果排除了客观的所有原因，包括仪器，溶剂配制，方法，容器，存储条件等等，只有找主观原因了，熟练度？粗心？。
当然，你找到你认为的根本原因后，也要用试验数据来佐证，确实是OOS的根本原因

精神吗啡

有问题，没有找到原因，就放行了，检查官会对你们QA对产品放行的标准产生质疑。
至少你们要表态，如果以后再出现类似问题，你们准备要怎么做。
如果你们说只要检验合格，继续放行，估计够呛。

不能说客户检验合格，就没事。

这个最好问问你们的代理公司负责法规的人员。
很多时候，老美的想法，跟我们差异很大很大很大~

很多时候你认为的小事，他们就上纲上线。
而有些你认为很严重的问题，他们又认为是小事一桩
如果有条件，直接问问检查官的意见。

一沙一叶

后来有没有出现类似的不合格现象？
超标三批还有留样么，可以继续调查看看是否有变化

mybest

个人觉得：既然被检查官发现了2015年返工批次中间体稳考期间出现了杂质超标问题，首先应考虑的就是立即向客户发出警告，要求客户使用这些返工批次中间体生产的API和对应的制剂暂停放行；其次，上次返工批次稳考期间出现杂质超标，调查也没有找到根本原因，那就应该考虑返工工艺的可行性，对返工工艺进行再验证并对返工批次进行加速试验，依据验证结果考虑对返工批次所涉及的客户API及制剂的进一步处理措施，考虑是否需要优化返工工艺；最后是针对此此类事件的预防手段，风险培训这一类的东西！

Thomasj96

483后续关闭了吗？

小金库

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