新《药品管理法》实务解读

辜颖

《药品管理法》实务解读（七十四）药品贮存

        第七十一条　医疗机构应当有与所使用药品相适应的场所、设备、仓储设施和卫生环境，制定和执行药品保管制度，采取必要的冷藏、防冻、防潮、防虫、防鼠等措施，保证药品质量。

       【解读】本条是关于医疗机构药品贮存的规定。

        本条是对原法第二十八条的扩充，在原有关药品保管制度、措施规定的基础上，增加了药品保管条件的规定，要求医疗机构通过对贮存药品硬件条件的改善，提高药品质量保证能力。

        医疗机构是由卫健主管部门依据《医疗机构监督管理条例》批准许可的，而《医疗机构监督管理条例》在对医疗机构执业登记应当具备的条件中，并未就药品贮存的条件作出规定。药品购进后不是立即就能使用完的，通常是批量购进，备以零星使用，期间需要贮存保管，且经贮存的条件和保管的方法应能保证药品的质量始终符合标准规定的要求。在《医疗机构监督管理条例》没有规定的情况下，本法有必要作此规定，且也是对医疗机构许可条件的必要补充。

        一、药品贮存保管的条件

        正是因为医疗机构执业许可的条件没有对药品的贮存作出规定，本法本次修订有必要提出要求，以增加药事管理方面的规定，以体现与药剂管理的不同。

        本法规定医疗机构药品存放的条件应当与所使用的药品相适应，主要是能够满足医疗机构的规模和开展诊疗范围的用药要求。医疗机构的规模越大，用药量越大，诊疗范围越广，用药的品种越多。相适应就是存放药品的场所、设备、仓储设施和卫生环境，能够满足诊疗活动所需要药品的量的要求、存放的环境要求和不同药品分类摆放的要求。

        1.场所

        存放药品专门的物理空间，包括仓库和药房，药房又应分门诊药房和病区药房。对于规模很小的诊所、卫生室，需要设置专门的药橱、药柜、药箱等。场所应具有专属性，即专门用于储存、放置药品，而不是与其他物品混放；具有功能性，即能满足药品存放的基本要求，如坚固、防潮，地面、墙面、屋顶平整、无脱落，通道设置方便药物进出等。

        2.设备

        药品储存、搬运、管理所需要的物品、器具、机械等。如放置药品的货架、冰箱（柜），装卸、搬运、调配药品的推车、框篮，管理药品的电脑、打印机、扫描枪、软件，监控药品的摄像、温湿度装置，调控温度湿度的空调、除湿机等。所配置的设备以能满足所存放药品标签说明书标明的药品贮存要求为底线，有条件的应高水平配置，可以运用信息技术和自动化装置，配置智能化管理设备。

       3. 仓储设施

        存放药品场所的建筑形式、空间布局、配备装置、外部环境等符合满足仓库储存和保管药品的要求。仓储是利用仓库储存，也就是说储存药品的场所应达到仓库级要求，并配置仓库储存药品应有的基本设施。比如通风、遮光、防虫、防鼠等装置，功能区划分、消防、照明、防雷、防尘、防盗等。对于特殊管理的药品，还应有专用的设施；所使用的药品贮存温度有要求的，应有相应的冷冻、冷藏（2-8℃）设施，并建有阴凉库（＜20℃），常温库（0-30℃）。

        4. 卫生环境

        首先是药库、药房等存放药品场所的选址，应远离医疗废弃物等污染源，避免来自外部的污染。其次内部的设施设备和功能布局，应便于卫生的整理和卫生环境的保持。第三对于拆零药品，其场所应有其避免受到污染的卫生环境。

        对于医疗机构内部临床存放药品或配置药品的场所，也应当满足上述保证药品质量不受影响的条件。

       二、保管制度制定和执行

        医疗机构的药品保管是经验收入库或经验收接收起，至依处方将药品给付用药者或医护人员拆封开启药品止，有关药品质量的保存管理活动。

        制定药品保管制度，就是要建立起对药品保存和管理期间的所有活动进行规范的文字规定和规则。包括保管人员的组织结构、岗位设置和岗位职责；不同剂型、不同功效、不同储存温度要求药品的分类摆放；库存和待使用药品的养护，药品效期、外观质量察看，环境温湿度检查、记录、调整；保证药品质量相关设施设备使用、完好情况的检查及相关记录和维护维修；环境卫生的清理、保持等。对于特殊管理的药品，还应有专门的管理制度。制度的制定就是要从法定要求、药学知识、逻辑关系上，解决保管药品的过程中始终保证药品质量的问题。制度内容前衔接购进验收，后衔接出库调配，融入医疗机构质量管理体系。制度的发布应当以医疗机构文件的形成，以强调制度的权威性和执行效力。

        执行药品保管制度，就是要将制度分解落实到人到岗，分解到每一个保存管理的操作行为。明确保管人员的岗位职责、管理权限和边界，对制度的执行情况开展管理质量评估和考核，并将其纳入绩效管理。制度的执行除了制度本身应当具有可执行性，具有执行的内生动力，还应当加强制度执行的外部监督，形成制度有效执行的运行机制。

        三、质量保证的必要措施

        “采取必要的冷藏、防冻、防潮、防虫、防鼠等措施”，这是对药品保管条件和制度及执行的进一步突出性强调。这些措施对药品保管的质量结果有着最直接的影响，未采取或实施不当，危害后果也最直接。

保证药品的保管不改变药品的质量，必须使保管药品的场所具备保证药品质量的条件，这就是本条中所说的应当采取的必要的措施。这个措施主要是保证保管条件符合药品保管要求的设施设备、器具和保证设施设备运行的系统软件。

        1.冷藏

        根据所经营药品的冷藏需要，建立冷库或冷藏设备，并根据药品冷藏温度的需要，持续控制冷藏温度。如2020版《药典》四部凡例规定：

        阴凉处 系指不超过20℃；

        凉暗处 系指避光并不超过20℃；

        冷处     系指2～10℃；

        常温(室温)   系指10～30℃。

        对于需要-15～-20℃保存的药品，应有其达到并持续保持温度控制和记录的设施设备。

        2.防冻

        这是满足药品储存温度要求的另一规定。所有药品的存放都有温度要求，这在药品的标签和说明书上都有标明。储存环境高于或低于标明的温度，都有可能对药品的质量产生影响。防冻至少满足两个条件，一是用作药品仓库或存放药品的房屋，应有良好的隔温效果，墙体、屋顶、门窗，都能有效的阻隔温度的传递。另一是要有防冻的设施设备，能够有效的控制仓库内的温度，防止非冷冻储存的处于冻温即零度以下状态。特别是处于严寒地区的药品仓库，应该有更高的防冻措施。

        3.防潮

        防潮是一般物品保证质量的基本保管要求，药品对防潮有更高的要求，因为有相当一部分药品吸湿后容易霉变、潮解、结块，影响药品质量，防潮措施应该更为严格。防潮至少应当做到：用作药品仓库的房屋，应当建在远离水源的潮湿地带，房屋的建造地面、墙体、屋顶都应当采用良好的防水防潮工艺，门窗应当具备良好的密闭功能；堆放药品应当采用符合要求的货架；安装有除湿设备，并能保证有效运行。对于吸湿性强、防潮要求高的药品，还应有专门防护措施，比如密封罐、干燥剂、专用柜等。

        4.防虫

        虫的概念很宽泛，范围很广，除对药品造成损害外，还会损害药品的包装，破坏药品的存放环境。防虫要做到的是，首先存放药品仓库的建造应当禁用易生虫的建筑材料，采用防虫的建造工艺；其次门窗要有防虫的设施，尤其是常开的门窗，要有良好的防虫效果；第三对于易受招虫、易生虫的药品，如中药饮片、中药材，应当有针对性的措施；第四仓库所用货架、设施的材料应不生虫或已作防虫处理；第五应当配备与库房体量相适应的防虫灭虫的设施设备或器具，需要注意的是防虫灭虫设施设备和器具的选择，防止对存放的药品和仓库环境造成污染。

        5.防鼠

        老鼠是极为常见的有害生物，生命力旺盛，繁殖速度极快，啃食力极强，几乎任何地方都可以是它们的栖息地、破坏地。仓库是老鼠极喜生存的环境，应当有良好的防护措施，避免老鼠对药品的损坏和对环境的污染。一是库房的设计建造，应堵死所有老鼠可能进出的通道，包括打洞的可能；二是仓库的门应设置挡鼠板，并在货物进出时随拿随放；三是配置与仓库体量相适应的一定数量的捕鼠、驱鼠器具。

        对于上述措施，有条件的应运用信息技术，建立人防、技防、物防关联的信息化管理平台，实施全方位、全时段无死角、无缝隙的智能化防范。

辜颖

《药品管理法》实务解读（七十五）合理用药

        第七十二条　医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。

医疗机构以外的其他药品使用单位，应当遵守本法有关医疗机构使用药品的规定。

        【解读】本条共两款，是关于医疗机构合理使用药品的规定。

        本条是本法本次修订新增加的一条，属于医疗机构药事管理体系中的重要组成部分。本条的增加，充实药事管理的内容，使得本章有关药事管理的规定有了多维度、全方位的体现。

        第一款，医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。

        合理用药，是指根据疾病的种类，患者的状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，安全、有效、经济、适当的运用药品防治或治疗疾病。本款主要是对医疗机构合理用药应当坚持的原则、遵循的规则和适宜性审核作出规定。

        一、坚持合理用药原则

        本法规定，安全有效、经济合理是医疗机构应当坚持的用药原则。需要注意的是，这里的安全有效与药品质量的安全有效不是一个概念，是指对质量安全有效药品的安全有效使用，强调使用的方法、剂量、范围、对症等保证使用结果的安全有效。

       1.用药指征

        有没有使用药品预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗的疾病或者症状，也就是说患者有没有用药的需求。如果没有用药需求，就不应该使用药品。有无用药指征，就需要对用药者的用药需求、疾病或者症状进行全面的了解、仔细的分析和准确的判断。

        2.对症用药

        所使用的药品应对症，应是疾病或者症状预防、治疗、诊断所需要的药品。即处方用药与临床诊断的相符性。也就是什么病用什么药，用药不对症不仅无效，而且存在贻误诊治、药物伤害等安全风险，即有悖安全有效的用药原则，也不经济合理。对症用药的另一个方面就是通常情况不得超出标签说明书注明的适应症、功能主治范围使用药品，但在特殊情况下医生又有权在临床中超范围使用药品，当然这需要临床经验和相关数据支撑。不过对麻醉药品、精神类药品，是绝对禁止挪着他用，尤其不得作为毒品使用，否则属于药物滥用的范畴，是要进行监测的。

       3.用法用量

        主要是审核用法、用量的正确性和选用剂型与给药途径的合理性，以及是否存在重复给药的现象。

        用法是指选对药品还要选对剂型，选对给药路径和给药方法。治疗同一种疾病的同一种药品，有多种剂型和规格，不同的剂型其使用的安全性和有效性也不同。剂型的多样性是临床用药需要产生需求和医药科技发展实现的结果，为临床用药安全有效提供了多种选择。但安全性和有效性往往不是对应或成正比的，许多时候有效性越好的剂型，往往风险性越大，安全性越差。比如口服制剂与注射剂，肌肉注射与静脉注射，都存在安全性与有效性反向差异。所以剂型的选择要看临床需要，既要看病情、病症的发展状况，也要看受药者的身体承受状况和经济能力。

        用量是指药品每次用多少，多长时间用一次，持续使用最长使用时间和最大使用量。尽管标签、说明书上有基本的标注，但在实际使用时，需要针对病情的严重性、发展情况和病程的长短，准确用药。因为同样的疾病用同样的药品，由于个体对药品敏感的差异性，有的效果明显，有的效果不明显，有的完全无效果，要根据这一差异性，调整用量、用限，甚至调换其他药品。量与有效性或成正比，与安全性或成反比，量的选择首先应当确保安全。

        4.利弊权衡

        利弊权衡就是平衡用药安全性与有效性的关系。除了量的考量外，还应注意疗效与副作用和不良反应之间的关系，是否存在潜在临床意义的药物相互作用和配伍禁忌。有许多药品两面性都比较明显，一面是显著的疗效，一面是危及生命的毒副作用，即便是临床证明安全性很好的药品，对于少量特定体征的人，仍然会出现毒副作用和不良反应。再就是药物相互作用和配伍禁忌，有些药品同时使用会因相互作用或降低疗效甚至完全无效，或加重毒副作用甚至危及生命。坚持安全有效的原则，就是要权衡药品治病的利和伤害身体的弊。

        5.收效最大

        用最少最安全的药品获得最大的治疗效果，这是经济合理最基本的体现，也是用药获益最大化的标志。目前国家和省级层面的药品集中采购已成制度，通过政府运作用市场换价格，最大限度的将药品价格降下来。即便这样，药品价格仍然存在阶梯性，同一种药品不同的持有人、不同的剂型会有不同的价格，同一种疾病会有多种不同价格的药品对症。安全有效、经济合理的原则就是要体现收效最大化，即只要能治疗疾病，能用风险低的药品，不用风险高的药品；能用价格低的药品，不用价格高的药品；能用一种药品，不用多种药品；能少量短程用药，不大量长程用药。

        二、遵循合理用药规则

        在坚持安全有效、经济合理用药原则的基础上，如何实现合理用药，本法规定应当遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书。这既是落实坚持安全有效、经济合理用药原则的要求，也是确立了上述文件在药品管理中尤其是在药事管理中的法律地位。

       1.药品临床应用指导原则

        是指导医疗机构临床使用药品的基本规范和准则。目前已经出台并实施的包括《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》《麻醉药品临床应用指导原则》《精神药品临床应用指导原则》等，以加强对相关药品临床应用的管理,保证药品安全、合理使用，规范医疗机构及其医务人员的用药行为。

        2.临床诊疗指南

        临床诊疗指南是指导和规范临床医务人员诊疗行为的依据和准则。自2005年起至2016年，由国家财政部支持、原卫生部领导、中华医学会组织编写了《临床诊疗指南》丛书，共50分册，全面、系统地介绍了医学科学的最新进展，既有科学可靠的临床诊断标准，又有优化先进的临床治疗方案，充分体现了科学性、先进性、权威性的有机统一，使各级医疗机构的医务人员在日常医疗工作中有章可循、有据可依，有利于提高广大医务工作者的综合素质和医疗工作质量，推进我国医疗卫生工作科学化、规范化、法制化的进程。遵循临床诊疗指南，就是要根据指南提出的标准、方法、程序和技术手段，准确的诊断疾病，确认疾病的种类和发展进程，对人对症合理用药。

        3.药品说明书

        药品说明书是随药所附，一药一附，是具体药品品种使用的个性化指导文件，因是在药品上市注册时经国务院药品监督管理阅读关联性批准的，具有法定性，是医疗机构及医务人员必须遵循的强制性要求。遵循药品说明书，就是要按说明书注明的适应症或者功能主治、用法用量、注意事项、禁忌症、副作用、不良反应等使用药品。

        三、审核用药的适宜性

        医疗机构对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，是对是否符合安全有效、经济合理用药的要求进行技术性监督和程序性把关。

        1.责任主体

        对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核的责任主体是医疗机构，而不是药学技术人员，虽然具体的审核工作是由药学技术人员去做，但本法规定主体责任是医疗机构。这一方面是要求医疗机构应当将适宜性审核作为日常工作一部分，另一方面也是明确未审核或者审核未发现不适宜的问题，出现危害后果医疗机构首先承担相应的法律责任。

       2.建立制度

        建立对医师处方、用药医嘱适宜性审核制度，作为医疗文件纳入医疗机构药事管理质量体系。制度的建立应包括处方、医嘱适宜性审核的技术依据、内容、标准、方法、程度以及审核人员的权限和责任。

        3.设置岗位

        设置处方、医嘱审核岗位，将其作为医疗机构组织架构的一部分。本法第六十九条规定了医疗机构药师及药学技术人员的配备和条件、职责，应按照第六十九条规定的要求配备处方、医嘱适宜性审核的人员。

        4.明确职责

        在设置岗位、配备人员的基础上，应明确岗位人员的工作职责和履职范围，将审核工作落到实处。多数医疗机构通常情况下并不设置专职处方、医嘱适宜性审核岗位，多由药房的药师在配发药品时兼顾。因为药师这个岗位并不直接产生经济效益，考虑到医疗机构的运行成本，多会以配发药品为主兼顾其他。正因为这样的安排，凭处方、医嘱配发药品成了硬性的不得不做的主业，而审核这一块往往被忽略了。所以职责的明确很重要。

        5.绩效奖惩

        主要是要将处方、医嘱的适宜性审核列入相关岗位绩效考核和奖惩激励。鉴于前述普遍存在的情况，要制定可定性的分析和可量化的指标作为绩效考核的依据，并适时兑现奖惩。绩效考核和奖惩激励，是医疗机构常用的人事管理手段，几乎没有不采用的，关键的是能不能将处方、医嘱的适宜性审核列入单位的绩效考核体系。

        第二款，医疗机构以外的其他药品使用单位，应当遵守本法有关医疗机构使用药品的规定。

        本款是对医疗机构以外的其他药品使用单位使用药品活动的规定。

      我国的卫生健康服务体系，除了医疗机构外，还有许多其他相关机构，这些机构也存在药品使用活动，也属于药品使用单位。比如结核病防治机构、吸血虫病防治机构、职业病防治机构、疾病预防控制机构、采供血机构、地方病防治机构等，以及为应对突发公共卫生事件依法临时设置的救治机构。这些医疗机构以外的其他药品使用单位，使用药品按照本法规定的医疗机构使用药品的规定执行。

        需要注意的是医疗机构以外的其他药品使用单位，是指政府设立的依法不需要领取医疗机构执业许可证即可使用药品的机构，而不是无法律依据擅自使用药品的单位。

luodashiye

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辜颖

《药品管理法》实务解读（七十六）调配处方

        第七十三条　依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员调配处方，应当进行核对，对处方所列药品不得擅自更改或者代用。对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配；必要时，经处方医师更正或者重新签字，方可调配。

       【解读】本条是关于医疗机构调配处方的规定。

        本条是从原法第二十七条修改而来，保留了原法的有关处方调配的基本内容。修改除了将“必须”调整为“应当”外，主要是处方调配人法定称谓的变化。原法处方调配人称之为医疗机构的药剂人员，修订后统一为依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员。原法规定的药剂人员，强调的是岗位，即处方的调配由从事药剂岗位的人员负责，修改后强调的是资质，即处方调配人必须具备本法规定的从业资质。这一修改的意义在于进一步突出处方调配在保证药品使用安全有效的重要性和在药事管理中的地位，在于处方调配人与处方开具人具有相同的执业资格。从法的意义上，二者具有相同的资质调配人对处方调配或者拒绝调配才具有对等性，否则没有法定资质调配人去核对调配具有法定资质的医生开具的处方，是不是有点法没配位。

        调配处方，是医疗机构使用药品活动不可缺少的程序性环节，药事管理的重要事项，也是本法第六十九条规定的医疗机构药学技术人员三项基本职责之一。

        一、调配处方人员

        负责调配处方的是依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员，本法第六十九条规定，医疗机构应当配备依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员，就是为处方的调配提出人员条件。处方调配是一项专业性很强的工作，其重要性是对医生开具的处方从药理上为科学合理的用药再把道关，以确保用药的安全有效。需要处方调配人员具备处方调配的专业知识、学识能力和从业的执业品德，如何确认，不是谁说具备就具备的，最好的方法就是依法经过资格认定。

        二、调配处方内容

        调配处方，就是医疗机构通过医生的处方向患者提供药品的活动，是对处方审核、评估、核对、发药以及安全用药指导。不同于药品零售的是，医疗机构向患者提供药品，不管是处方药还是非处方药，都必须凭医生的处方才能提供给患者。

        1.核对处方

        核对处方就是逐项检查处方前记、正文和后记书写是否清晰、完整，并确认处方的合法性。

        前记包括医疗机构名称、费别、患者姓名、性别、年龄、门诊或住院病历号，科别或病区和床位号、临床诊断、开具日期等。

        正文以Rp或R（拉丁文Recipe“请取”的缩写）标示，分列药品名称、剂型、规格、数量、用法用量。

        后记是指医师签名或者加盖专用签章，药品金额以及审核、调配，核对、发药药师签名或者加盖专用签章。

        确认处方的合法性首先是确认处方的开具人是否为本医疗机构的注册医师，且具有开具处方中药品的处方权。因为有些药品比如毒、麻、精、放等特殊管理的药品和中药饮片处方，需要有专门的处方权。其次处方使用是否准确，一些药品的开具对处方的颜色或标记有专门的要求。

        2.按方配药

        按规定要求核对处方无异议后，按处方开具的药品品名、剂型、剂量配发药品。工作量比较大的且有难度的是中药饮片的配方，需要严格按处方标示的饮片名称和重量，拿对称准。

        3.用药服务

        在发放药品的同时提供相关服务。一是向取药人说明用药注意事项，用简短、准确的语言说清楚，至取药人明白。二是在药品包装上注明用法用量，用药时间，餐前、餐中、餐后等。特别是拆零的药品，药袋上要写清楚一天用几次、一次用多少；中药饮片煎煮的注意事项等。三是中药代制，如代煎煮、代打粉、代制丸等。

        三、调配处方权限

        本法规定了处方调配人调配处方的权限，主要从以下几个方面进行赋权和权力限制：

        1.不得更改

        这是本法赋予处方调配人审查核对处方权力的限制，即对处方中所列的药品不得擅自更改或者代用。擅自更改或者借用，就是未经医师同意自行更改或者借用。更改，是对处方所列所有内容的修改和调整，包括药品名称、规格、剂型、数量、用法、用量，以及前记、后记中的内容。代用，是用适应症或者功能主治相同或者相近的药品代替使用。药师有对处方的审查核对权，但没有处方的更改权，这是药师不同于医师的社会定位和法律定位。如是规定也是维护医师的处方权和处方的严肃性。

        2.拒绝调配

        是本法赋予处方调配人有拒绝调配处方的权力。但拒绝调配权力的行使是有条件的，只有经审查核对发现处方所列药品存在配伍禁忌或者超剂量时，才可以而且应当行使拒绝调配权。配伍是将两种或两种以上的药物配合使用。配伍禁忌是在两种或两种以上药物配合使用时，发生体外相互作用，出现使药物中和、水解、失效等理化反应，并可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常现象。使用后药物作用强度、作用持续时间和作用性质发生改变，导致药效减退、副作用增强，甚至可能出现致癌、致畸和致突变的危险，以及产生习惯性、成瘾性和药源性疾病，引起服药者死亡等严重后果。超剂量是处方所列药品的用量超出了规定的用药人可承受的最大剂量，包括一次用量和合计用量。判断处方是否存在配伍禁忌和超课题的法定直接依据是药品说明书中的药物相互作用和用量，除此还要靠处方调配人过硬的药学知识、熟练的专业技能、丰富的经验积累和认真负责的精神。

        3.重新确认

        重新确认，是对拒绝调配的补救措施。前提条件是必要时，一般情况下经审查核对拒绝调配的处方，不再作为处方使用，必要时是例外。何为必要，通常理解为用药急需，且处方无大错，无合法性问题。方法是经处方医师更正或者重新签字，方可调配。更正是将药师审查核对出来的不符合合理用药原则、对症不准确、有违药品说明书标注的内容、书写错误的地方进行更改修正。重新签字是对药师审查核对出来的问题，处方医师经查看坚持自己的处方事项，在存疑的地方再次签上自己的名字。重新签字是对医师超规定范围用药权限的遵循。对于在原处方上进行更正的，更正处同样需要处方医师签字。重新确认的过程，是医师与药师共同对存疑处方进行把关的活动。也是处方医师对所开具的处方终结负责的规定。

辜颖

luodashiye 发表于 2022-9-27 10:35
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辜颖

《药品管理法》实务解读（七十七）制剂许可

        第七十四条　医疗机构配制制剂，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得医疗机构制剂许可证。无医疗机构制剂许可证的，不得配制制剂。

        医疗机构制剂许可证应当标明有效期，到期重新审查发证。

        【解读】本条共两款，是关于医疗机构配制制剂许可的规定。

        本条是对原法第二十三条的保留，在文字上删去了“须经所在地省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门审核同意”，将“由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准”修改为“应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准”，并删去了医疗机构制剂许可证的书名号。

        这一修改，主要是去掉了省卫生行政部门的审核同意权。这样修改方便了相对人，以前申请医疗机构制剂许可证需要跑两个部门，现在只需要跑一个部门。规范了许可行为，2003年8月27日《行政许可法》颁布，对行政许可行为进行了规范，医疗机构配制制剂需经批准，取得医疗机构制剂许可证，属于《行政许可法》规定的行政许可，而审核同意则不属于行政许可，作为行政许可的前置则有违《行政许可法》的规定。回归了监管责任，医疗机构制剂，属于药品，是药品的一种特殊存在，本法在第八条第二款规定“省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作”，既然省级药品监督管理部门负责行政区域内的药品监管工作，医疗机构制剂配制的审批工作就应当由药品监管部门负责，再规定经卫生行政主管部门审核同意无疑多余，且有违立法的严肃性。

        第一款，医疗机构配制制剂，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得医疗机构制剂许可证。无医疗机构制剂许可证的，不得配制制剂。

        本款规定了医疗机构制剂配制应当经批准、批准的机关和标志。

        一、配制应经许可

        医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要而常规配制、自用的制剂处方固定不变，配制工艺成熟，并且可在临床上长期使用于某一病症的制剂。制剂配制的基本属性实质上是一种药品生产活动，既是药品生产活动，就应当经批准许可。与一般药品生产活动不同的是医疗机构制剂的配制，使用的是经本医疗机构临床验证的、安全有效的固定处方，且仅限于医疗机构内部临床使用。我国自1985年起，对医疗机构制剂配制实行许可制度。

       二、批准许可机关

        所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门。之所以这样规定，是基于医疗机构制剂与注册上市药品不同的特殊性。医疗机构制剂处方固定、配制工艺成熟、医疗机构内部使用，具有风险可控性。历史看，医疗机构制剂实行许可后，一直由省级药品监督管理部门批准，既满足了临床需要，又保证了使用的安全，未出现医疗机构制剂引起的有影响的药害事件。再者，医疗机构制剂有许多为中药制剂，处方来源及形成多具地域性，省级药品监督管理部门批准更熟悉情况。

        三、取得许可标志

        医疗机构制剂许可证是获得配制医疗机构制剂的标志和许可证件。医疗机构制剂许可证的内容包括：医疗机构名称、社会信用代码、注册地址、医疗机构类别、法定代表人、制剂室负责人、质量负责人、配制地址和配制范围、许可证编号、日常监管机构、投诉举报电话、发证机关、签发人、发证时间、有效期等内容。许可证有效期一般为五年，由国家药品监督管理局统一监制。

       四、法律地位明确

         《医疗机构制剂许可证》是医疗机构配制制剂的资格证明，是医疗机构配制制剂的场地、人员、设备、检验、卫生环境、管理制度等条件，经监管部门检查验收符合法定要求获得的认可。医疗机构无该证件的，不得配制制剂。

        第二款，医疗机构制剂许可证应当标明有效期，到期重新审查发证。

        本款是关于医疗机构制剂许可证有效期的规定。这与本法规定的其他许可证件一样，应当注明有效期，到期重新审查发证。随着国家的药品监督管理政策、药品市场的变化，新技术、新工艺在医疗机构制剂配制中的运用，以及医疗体制改革的发展，医疗机构配制制剂的条件亦将发生变化，因此需要实行动态管理，规定在有效期期满后，依据新的规定和要求重新审查发证。

        目前《医疗机构制剂许可证》申领、批准程序和管理，主要依据2005年6月1日起施行的原国家食品药品监督管理局局令第18号发布的《医疗机构制剂配制监督管理办法》（试行）。

辜颖

《药品管理法》实务解读（七十八）制剂配制条件

        第七十五条　医疗机构配制制剂，应当有能够保证制剂质量的设施、管理制度、检验仪器和卫生环境。

        医疗机构配制制剂，应当按照经核准的工艺进行，所需的原料、辅料和包装材料等应当符合药用要求。

        【解读】本条共两款，是关于医疗机构配制制剂条件的规定。

        本条第一款保留了原法第二十四条，只是将“必须”改为“应当”，“卫生条件”改为“卫生环境”。第二款是本次修订新增加的。

        医疗机构配制制剂同药品生产一样，应当具备一定的条件才能保证制剂的质量。1978年经国务院批准由原卫生部颁布的《药政管理条例》和1981年《国务院关于加强医药管理的决定》，规定“医院制剂室必须具备必要的技术条件”，尽管只是提出了技术条件，但却是最早的有关医疗机构制剂配制的法定要求。1985年颁布的《药品管理法》及《药品管理法实施办法》，规定了医疗机构制剂配制必须具备设施、检验仪器和卫生条件。1989年7月原卫生部颁发《核发<剂许可证>验收标准（暂行）》，对配制制剂的性质和范围、人员、条件和环境、设备、卫生、制剂工艺、制剂质量、包装和贴签、规章制度等9项内容作了详细规定。2000年12月原国家药品监督管理局令第27号发布《医疗机构制剂配制质量管理规范》（试行），从机构与人员、房屋与设施、设备、物料、卫生、文件、配制管理、质量管理与自检、使用管理等方面，制剂配制的全过程进行规范。2001年本法修订增加了“管理制度”作为医疗机构配制制剂的基本条件。2005年4月原国家食品药品监督管理局令第18号公布《医疗机构制剂配制监督管理办法》（试行），规定了申请医疗机构配制许可应当提交《医疗机构制剂许可证申请表》、实施《医疗机构制剂配制质量管理规范》自查报告、医疗机构的基本情况及《医疗机构执业许可证》副本复印件、所在地省、自治区、直辖市卫生行政部门的审核同意意见、拟办制剂室的基本情况、拟配制剂型和配制能力及品种规格、配制剂型的工艺流程图、质量标准（或草案）、主要配制设备、检测仪器目录、制剂配制管理和质量管理文件目录等材料。本次修订又增加了“应当按照经核准的工艺进行，所需的原料、辅料和包装材料等应当符合药用要求”。可以看出，我国对医疗机构配制制剂的条件、要求和管理水平逐步完善和提高。

        第一款，医疗机构配制制剂，应当有能够保证制剂质量的设施、管理制度、检验仪器和卫生环境。

        本款是医疗机构配制制剂质量保证的规定，主要从四个方面提出了保证制剂质量的基本要求。

        一、设施

        保证制剂质量的设施，不等同于制剂配制的设施，尽管有些在制剂配制的过程中承担生产加工作用，但对其是由质量保证要求的。因而保证制剂质量的设施，主要包括两个方面，一方面是直接用于制剂配制的设施，但这些设施所用的材料、工作原理和方式，应是按照制剂质量要求设计或者满足配制的质量要求。另一方面是非直接用于配制工艺，专门用于质量保证的设施，如净化系统、控制质量的仪器设备等。有能够保证制剂质量的设施，就是这两方面都应兼顾到，能够对制剂配制过程实施有效的质量控制。

       二、管理制度

        能够保证制剂质量的管理制度，包括人员、设施、工艺、物料、检验、风险控制、文件、记录、成品、使用等对医疗机构制剂配制全过程、全要素的质量管理规程、规则。质量管理制度应是《医疗机构制剂配制质量管理规范》的本土化，《医疗机构制剂配制质量管理规范》是基本依据，最低要求，质量管理制度就是以《医疗机构制剂配制质量管理规范》为依据，结合配制制剂的实际形成覆盖配制全过程质量控制的规程规则文本。制度应切合制剂配制质量管理实际，权威发布，有效执行，并在执行过程中不断修改完善，才有可能发挥保证制剂质量的作用。

       三、检验仪器

        能够保证制剂质量的检验仪器，就是医疗机构制剂室配备的检验仪器应能对所配制的制剂进行全项质量检验。检验是对已经配制制剂产品是否符合经核准的质量标准的技术确认，利用仪器是检验的基本手段，所配备仪器的种类、型号及检验参数，具备检验制剂的能力，才能够发挥质量保证作用。

       四、卫生环境

        与药品生产一样，医疗机构配制制剂也有相同的卫生环境要求。卫生环境是保证医疗机构制剂配制过程中不受环境影响的基本条件，是保证制剂质量符合标准的外部因素。卫生环境主要包括：

        1.选址

        制剂室的选址，要保证所选地址及周边环境对制剂的配制不产生可能干扰质量的影响。道路、树木、草坪、空气、水及其他建筑物、设施等，应无不利于制剂配制并影响其质量的因素。远离显性、隐性，已经存在和可能存在的污染源，特别是医疗机构的制剂配制，通常是在医疗机构内部，应注意远离医疗废弃物，避免医疗垃圾引起的生物污染。

        2.建筑

        用于制剂配制的建筑物，从设计到施工到使用，应能有效的隔离外部环境，避免外部不卫生的环境对内部的影响；布局应能适应制剂配制的需要，易于形成良好的卫生环境，并有利于卫生的打扫和保持；所使用的材料应不易产生灰尘、不会对环境造成污染。

        3.装饰

        制剂配制间，尤其是直接配制、制剂有可能暴露的场所，装饰所用的材料应对制剂及原辅料无污染，装饰方法及装饰成型后，应利于清洁和卫生的保持。

       4.设施

        用于配制制剂的设施设备有较好的防尘、防汽、防潮等影响环境的设计和装置，且便于清洁，能够有效避免配制设施设备的运行影响环境卫生。再就是配备配齐专门用于清洁、保持、监测环境卫生的设施设备，使制剂配制的环境始终达到与配制相适应的卫生条件。

       5.管理

        主要是制定环境卫生的标准，配备环境卫生的管理人员，建立保证环境卫生的操作规程和执行及清洁记录。

        第二款，医疗机构配制制剂，应当按照经核准的工艺进行，所需的原料、辅料和包装材料等应当符合药用要求。

        本款是新增加的一款，是关于制剂配制工艺、原辅料、包材的规定。

       一、配制工艺经核准

        本法第七十六条中规定，医疗机构配制的制剂应当经省级药品监督管理部门批准，批准的制剂包括配制工艺的核准。本款规定应当按照经核准的工艺配制制剂，就是按照省级药品监督管理部门批准制剂时一并核准的配制工艺进行配制。医疗机构制剂的配制与药品生产一样，需要按照一定的工艺进行，为了保证制剂的质量、保证制剂使用的安全有效，配制工艺在将原辅料转化为制剂的过程中，应能实现对配制过程风险控制和质量保证。尽管可实现的配制工艺可能很多，但本法规定只有经省级药品监督管理部门核准的工艺是被允许和必须执行的，是法定要求，不得擅自变更。这里就提出了两个方面的要求，一是医疗机构申请制剂注册时，应选择采用最科学最优化的配制工艺，既要考虑成本、产量等效益方面的因素，更要考虑工艺对配制过程的风险防范和质量控制。另一是省级药品监督管理部门在批准制剂审核工艺时，应能在有效控制质量的前提下兼顾效益的最大化。如果有新技术、新工艺可采用，配制工艺需要发生变化，应申请配制工艺变更，经原核准部门重新核准方可继续配制。

        二、材料符合药用要求

        本法规定医疗机构配制制剂所需的原料、辅料和包装材料应符合药用要求，因为这三项直接构成制剂的质量。符合药用要求一是所采用的原料、辅料和包装材料是经注册批准允许用于药品生产的，包括中药材、中药饮片，取得批准文号的原料药、用药辅料，经注册、备案的直接接触药品的包装材料和容器。另一是上述以外的申请制剂注册、备案时，经省级药品监督管理部门核准的用于制剂配制的原料、辅料和包装材料。

昀亦然

谢谢分享，楼主辛苦了！

辜颖

晨雨无声 发表于 2022-10-6 18:21
谢谢分享，楼主辛苦了！

辜颖

《药品管理法》实务解读（七十九）制剂许可及使用范围

        第七十六条　医疗机构配制的制剂，应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准；但是，法律对配制中药制剂另有规定的除外。

        医疗机构配制的制剂应当按照规定进行质量检验；合格的，凭医师处方在本单位使用。经国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，医疗机构配制的制剂可以在指定的医疗机构之间调剂使用。

        医疗机构配制的制剂不得在市场上销售。

        【解读】本条共三款，是关于医疗机构配制制剂品种、审批、检验及其使用范围的规定。

        本条保留了原法第二十五条的基本内容，修改增加了新的内容后扩展为三款。将“须”改为“应当”，属于法言法语规范的修改；删去了“经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准后方可配制”中的“后方可配制”，文字上更加简洁；增加了“但是，法律对配制中药制剂另有规定的除外”的规定，这是因为先本法修订前颁布的《中医药法》对配制中药制剂已有规定。对于医疗机构制剂的调剂，删去了“特殊情况下”的前置条件。

        医疗机构制剂与药品一样，也是采取的双许可制，即配制需要经过许可，配制的品种也要经过许可，通过双许可对配制条件、处方、原辅料、工艺、包材、标签等的批准，保证制剂使用的安全有效。

        第一款，医疗机构配制的制剂，应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准；但是，法律对配制中药制剂另有规定的除外。

        本款是关于医疗机构配制制剂品种、批准、例外的规定。

        一、品种的限制性规定

        本法规定，对医疗机构配制的制剂限制在本单位临床需要而市场上没有供应的品种。这一规定的关键有三点，一是本单位，二是临床需要，三是市场上没有供应。

        1.本单位

        通常是指有配制制剂需求的取得医疗机构执业许可证的法人单位，是制剂从属于具体医疗机构的法定限制，既是医疗机构制剂品种申请的条件，也是申请获批后使用范围的规定。

        2.临床需要

        医疗机构在诊断、治疗疾病时有使用需求。而这个需求往往来自于医疗机构诊断、治疗疾病过程中创新、积累起来的独特的方法和经验。医疗机构是诊断治疗疾病的场所，医师在注册的医疗机构行医，有依法使用药品和调整、设定处方的权利。在临床诊断、治疗的过程中，对某一类疾病的用药归类，选择配伍合理，疗效显著的处方进行固定，形成固定处方，并在临床中不断验证。久而久之，为了使用方便，这个处方就成了制剂品种的雏形和配制制剂的临床需求。而需求的另一来源，是在使用传统名方、经方、验方的过程中，为了方便使用，运用现代技术将传统方剂制剂化。

        3.无市场供应

        市场上没有供应的品种，是医疗机构配制制剂品种的前提条件。市场上没有供应的界定，并非是市场上没有销售而是指国务院药品监督管理部门批准注册上市的药品中，没有该制剂品种，即便其他医疗机构已有同品种的制剂。市场上没有销售的原因很多，有时是一时一地，很难界定。而没有批准注册的认定就好把握多了。

        二、品种的审批机关

        省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责医疗机构制剂的批准，这是本法将医疗机构制剂品种的批准权限明确给了所在地省级药品监督管理部门，同时也是明确医疗机构配制制剂的品种应当向所在地的省级药品监督管理部门申请。

        2005年6月22日，原国家食品药品监督管理局令第20号发布《医疗机构制剂注册管理办法》（试行），对医疗机构制剂的申报与审批、调剂使用、补充申请与再注册、监督管理等进行了一系列的规定。明确市场上已有供应的品种，含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成份的品种，除变态反应原外的生物制品，中药注射剂，中药、化学药组成的复方制剂，麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品，以及其他不符合国家有关规定的制剂不得作为医疗机构制剂申报；明确省级药品监督管理部门应组织对申报材料进行审查、对现场进行考察、对试制制剂进行抽样检验；明确申报的制剂应在医疗机构内进行临床试验、批准的发给医疗机构制剂注册批件及制剂批准文号、批准文号的有效期为3年等。

        三、另有规定的遵其规定

        主要是中药制剂配制的规定。2016年12月25日，国家主席令第五十九号颁布了《中医药法》，《中医药法》第三十二条第一款规定，“医疗机构配制的中药制剂品种，应当依法取得制剂批准文号。但是，仅应用传统工艺配制的中药制剂品种，向医疗机构所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案后即可配制，不需要取得制剂批准文号”。《中医药法》是保障和促进中医药事业发展的一部法律，其中有相当的篇幅是关于中药保护、发展与应用的规定。《中医药法》颁布时间早于本法本次修订，且从法律关系上，相对于本法《中医药法》属于特别法，所以本法本次修订用了“法律对配制中药制剂另有规定的除外”表述。

        第二款，医疗机构配制的制剂应当按照规定进行质量检验；合格的，凭医师处方在本单位使用。经国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，医疗机构配制的制剂可以在指定的医疗机构之间调剂使用。

        本款规定医疗机构配制的制剂应当经检验合格方可使用及使用依据和范围。

        一、经质量检验

        医疗机构配制的制剂应当按照规定进行质量检验所包含的意思包括：

       1.强制要求

        医疗机构对配制的制剂进行质量检验是本法规定的强制性要求，是判定制剂是否符合质量规定的必备程序。医疗机构制剂配制与药品生产一样，原料把关、过程控制、结果检验，以保证配制制剂的质量。

        2.具备能力

        具备对所配制的制剂进行质量检验的能力，包括配备相应的检验人员、检验场所、检验仪器和设备，建立检验的工作制度和操作规程。

        3.依标检验

        依据制剂注册时核准的质量标准进行检验。医疗机构制剂不是注册上市的药品，没有药典标准和颁布的国家标准，但在申请注册时，省级药品监督管理部门根据申请的内容，对达到安全有效使用要求的质量标准进行审核，经审核核准的标准，就是对制剂进行质量检验的依据。对于质量检验中通用的检验方法和判断标准，跟普通药品一样，还应依据药典中的相关规定。

        二、限本院使用

        医疗机构配制的制剂经检验合格，凭医师处方在本单位使用。对于正常情况下，医疗机构配制的制剂在本单位使用属于一般规定。

        1.经检验合格

        配制的制剂临床使用的前提条件是经检验合格。检验是制剂配制的强制性要求，检验合格方可用于临床。这也是保证制剂安全有效使用的基本判断和质量体现。未经检验或经检验不符合质量规定用于临床的，属于本法第一百二十四条第一款第（四）和第九十八条第三款第（一）、（二）、（六）、（七）项规定的情形，违反了本法禁止使用劣药的规定，在法律责任条款中，有给予行政处罚的规定。

        2.凭处方使用

        是将医疗机构制剂限定在了处方药的范围内，说明其安全性的相对性。凭医师处方使用，明确无医师处方不得随意使用，谁开具处方，谁对其使用的安全性负责。药师需要对待处方药一样，对医师开具的制剂处方进行审核、调配。再者，处方记录有使用制剂人的信息、用法用量，便于使用结果的追溯。

       3.本单位使用

        限本单位使用，是制剂区别与一般药品的最基本特征之一。制剂的处方来源于本单位的临床实践，临床试验也限于本单位，且样本数据量要求不多，并无常规药品注册的数期临床试验，其制剂安全性有效性的实际状况也仅限于本单位的医疗理念、思路、手段和方法控制的范围内。

       三、经批准调剂

       经国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，医疗机构配制的制剂可以在指定的医疗机构之间调剂使用。这是本法对特殊情况下允许医疗机构制剂在本单位以外使用的规定。

        1.调剂需求

        本次修订删去了“特殊情况下”经批准调剂的前置条件，有对特殊情况难以从法的尺度准确把握的因素，且当时把特殊情况界定在“发生灾情、疫情、突发事件或者临床急需而市场没有供应”的范围内。本次修订，将可及作为药品管理的目标之一，允许调剂使用也是药品可及目标的措施之一。为了达成这一目标，以往的特殊情况在这一目标下可能已经不再特殊。再就是近些年医疗体制的改革与发展，出现了跨行政区划的医疗集团、医联体，医疗机构制剂在医疗集团、医联体内部使用有了以往所没有的强劲的调剂需求。

       2.调剂批准

        本法规定医疗机构制剂调剂的批准机关是两级，即国务院药品监督管理部门和省级药品监督管理部门。2005年国家食品药品监督管理局发布的《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）中规定，属省级辖区内医疗机构制剂调剂的，必须经所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门批准；属国家食品药品监督管理局规定的特殊制剂以及省、自治区、直辖市之间医疗机构制剂调剂的，必须经国家食品药品监督管理局批准。2017年11月30日，原食品药品监管总局就《关于调整医疗机构制剂跨省调剂审批事项的决定》向社会公开征求意见，考虑到医疗机构制剂的注册及管理主要在省级食品药品监督管理部门，无论是从对调剂品种的安全性和有效性的认识，还是对调剂使用需求的了解程度来讲，由省级食品药品监督管理部门负责审批更为科学、便利、可行。因此，从监管实际出发，按照《行政许可法》关于行政许可事项的委托需有规章以上层级的法规依据的规定，《决定（征求意见稿）》将医疗机构制剂的跨省调剂的审批权委托给调剂双方所在地的省级食品药品监督管理部门承担，并要求其将审批结果报食品药品监管总局备案。目前这一决定尚未正式出台。

        3.调剂程序

        由调剂需求的调入调出双方向所在地的省级药品监督管理部门提出申请，提交医疗机构制剂调剂使用申请表，制剂调出和调入双方的《医疗机构执业许可证》、调出方《医疗机构制剂许可证》，拟调出制剂的《医疗机构制剂注册批件》，调剂双方签署的合同，拟调出制剂的理由、期限、数量和范围，拟调出制剂的质量标准、说明书和标签，调出方出具的拟调出制剂样品的自检报告等材料，调剂双方分属不同省份的，由调入方省级药品监督管理部门负责审核上报，同时须附调出方省级药品监督管理部门意见。对符合条件的，进行受理、审查、审核、审批，作出是否准许调剂的决定。同意调剂的，发给医疗机构制剂调剂使用批件。

       4.调剂范围

        调剂的范围包括医疗机构，即调出方和调入方都是经批准的允许调剂的医疗机构；制剂品种，取得医疗机构制剂许可证、注册批件的制剂，且对症的疾病在调入医疗机构许可的诊疗范围内；调剂时间，什么时间起至什么时间止，且在制剂许可证和注册批件的有效期内。

        第三款，医疗机构配制的制剂不得在市场上销售。

        本款是关于医疗机构制剂的禁止性规定。不得在市场上销售，是指医疗机构制剂采用本法规定的在本单位使用或者在经批准的其他医疗机构凭医师处方，由药剂部门向患者发放药品以外的方式销售或者使用。如前所述，医疗机构配制的制剂是为本医疗机构临床需要，其安全性和有效性未经广泛的临床试验，缺乏系统完善的科学实验证明，不宜扩大使用范围。因此，本款严格禁止医疗机构配制的制剂在市场上销售或变相销售。

木子兮

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辜颖

木子兮 发表于 2022-10-9 10:19
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keante2019

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辜颖

keante2019 发表于 2022-10-12 08:43
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辜颖

《药品管理法》实务解读（八十）第七章　药品上市后管理

        本章是本法本次修订新增加的一章，主要是针对药品上市许可持有人制度的实施，落实药品上市许可持有人对所持有药品全生命周期上市后质量负责的责任规定。

        本法第六条规定，国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。该条明确了药品管理的责任主体和主体责任，本章主要对该条规定药品上市许可持有人对所持有药品上市后的安全性、有效性和质量可控性负责的内容进行了细化，明确持有人对药品经注册上市后管理应当履行的义务。是实施药品上市许可持有人制度的规范性要求和操作性规定。

        本章的设置，是现代国家治理体系在药品管理立法上的又一重要体现，在药品管理法制建设上成功实现了由重事前、重审批向事前、事中、事后并重的转变，实现了由政府包打天下到将主体责任落实到持有人的转变。

        药品经批准允许注册上市，是基于当时申报的数据、技术工艺、控制水平，即便是最科学、最先进的，随着时间的推移也会显示出当时的局限性。批准上市后，药品上市许可持有人是否会持续按照批准的要求组织生产；广泛使用后，是否主动对使用效果收集，运用新理念、新技术对所持有药品的安全性、有效性持续进行评价；长时间销售，是否建立起持续提高药品质量、不断增强安全有效的管理制度和机制。药品上市后的管理，持有人应当做什么、怎么做，这就是本章要规定和设立的意义。

        全章共七条十三款，少数条款保留了原法第五章药品管理、第八章药品监督中的涉及药品上市后管理的部分规定，大部分条款是新增加的。主要从开展上市后研究、附条件批准药品的管理、生产变更的风险与质量管理、不良反应监测与报告、存在质量问题或者其他安全隐患药品的处理、药品召回、上市后评价等方面对药品上市许可持有人履行上市后药品管理的责任作出规定。

辜颖

《药品管理法》实务解读（八十一）上市后持续管理

        第七十七条　药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。

        【解读】本条是关于药品上市许可持有人对持有的已上市药品持续管理的规定。

        药品上市许可持有人除对上市注册时质量和所提供的所有数据负责外，还需要对注册上市后的药品进行持续管理，直至退市，才构成本法规定的对所持有的药品全生命周期质量负责。本条是新增加的一条，是根据药品上市许可持有人制度试点获得的成果和经验，对药品上市许可持有人应当履行上市后管理义务的总结和固化。

        一、制定风险管理计划

        规定制定风险管理计划是要求药品上市许可持有人对所持有药品已知、可能或未知风险预测、发现、应对、处置和管控的总体考虑、安排与所采取的措施，并成文成件。需要注意的是，本条所说的药品上市后的上市带有狭义性，不是指经注册批准上市，更多的是指经生产上市，因而制定药品上市后风险管理计划，主要是指生产后及使用风险管理计划，而不包括药品生产过程的风险管理。因为药品生产的风险管理在本法第四章药品生产中已经有专门的规定。

        2021年7月23日，国家药品监督管理局公开征求《风险分析与管理计划撰写指导原则（征求意见稿）》意见，从这个征求意见稿可以看出，制定药品上市后风险管理计划的目的是识别和描述药物重要的已确认风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息，进而提出与风险相匹配的药物警戒活动计划和风险最小化措施，以确保药品上市后在适用人群的临床用药过程中始终保持获益大于风险。其主要包括三个基本方面，即对所持有药品的安全性说明、药物警戒活动计划以及风险最小化措施。

        1. 安全性说明

        安全性说明应当是一个关于药物重要的已确认风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息的摘要。已确认风险通常包括在临床治疗过程中确实观察到风险相关不良事件，以及风险与用药之间存在明确的因果关系。潜在风险仅为存在于理论推导中的风险，或只在非临床研究中发生，或虽有风险信号但因果关系尚不明确。重要的缺失信息是指药品安全性数据是否在某一人群中存在局限性，例如：儿童、老年人、妊娠/哺乳期女性、肝/肾功能受损者、临床研究中因特殊安全性原因排除的人群、具有相关遗传多态性的亚群等。当数据不充分时，通常将上述人群排除在适用人群之外，或强调临床有效性及安全性尚不明确。用药信息不充分但确实存在临床需求的人群，应该被列入缺失信息；反之，若药物被处方给某类人群的可能性极低，则不必将其列为缺失信息。如果药品上市后将不可避免地被超适应症用于某一人群，应该分析该人群的风险特征是否与已获批人群存在差异。

        2. 药物警戒活动计划

        药物警戒计划作为药品上市后风险管理计划的一部分，是描述上市后药品的安全性特征以及如何管理药品安全风险的书面文件。药物警戒计划包括药品安全性概述、药物警戒活动，并对拟采取的风险管理措施、实施时间周期进行描述。药物警戒活动计划包括常规药物警戒和特殊药物警戒活动。所持有药品在上市后必须执行常规药物警戒活动，多数药物通过常规警戒计划即可达到风险控制的目的。若重要的已确认或潜在风险中有不确定因素影响对风险的认知，或者需要对重要缺失信息作进一步研究时，应当考虑特殊的药物警戒活动。

        3.风险最小化措施

        风险最小化措施包括常规措施和额外措施，目的在于预防和降低重要风险的发生。常规风险最小化措施包括：药品在销售或处方使用过程中配备必须的保证药品质量的设施设备，针对特殊药物（如麻醉药品、血液制品、精神疾病用药等）的处方和销售限制，在包装上进行特殊的提醒或者不同规格产品采用不同颜色或外形的包装设计，而药品说明书是最重要的常规风险最小化工具。当常规措施不足以将重要的已确认风险降低到可接受水平时，应提出额外的风险最小化措施。科学合理的额外措施可以对药品的“获益风险评估”产生积极的作用。额外措施通常有医患教育材料、用药指南、处方或流通渠道管理、用药登记、妊娠预防计划等。在制定额外措施时应该以具体措施为中心，对各项措施的名称、拟控制风险和目标、实施计划表和有效性评价计划进行摘要，并列出风险最小化措施所涉及的设施、设备、工具。

        二、开展上市后研究

        本条规定，药品上市许可持有人对所持有的药品应当主动开展上市后研究，就是明确药品研究存在于药品从研发到淘汰的整个生命周期，而药品上市后研究是药品生命周期更为重要的不可缺少的组成部分。

        之所以本法要把开展药品上市后研究，作为药品上市许可持有人必须履行的义务，是基于科学发展的无限性，客观地决定了药品批准上市时对于药品风险效益比本质认识的局限性；药品可获得性与数据可获得性之间的平衡，药品上市前非临床研究及Ⅰ-Ⅳ期临床研究均存在着局限性；药品上市后在真实世界、复杂环境的使用过程，可以而且应当呈现药品在真实使用状态下的特征；药品的经济性在真实世界状态的市场环境下，对于该药品的存在与发展具有决定性意义；以仿制为主的我国化学药品、生物制品普遍存在非临床研究和临床数据相对缺乏的状况；历史原因，我国的中药普遍存在规范的非临床研究和临床数据相对缺乏的状况。

         因此，开展药品上市后研究，是可能无限接近药品有效性和安全性的科学状态唯一途径，有利于更好掌握药品的风险效益特征和进行富有成效的风险管理，提高药品的效用和可及性。

         开展上市后研究，本条强调了主动，即非监管部门要求下的积极的自觉行为。主动应体现在将药品上市后研究列入持有人发展的长期规划和年度目标，设置阶段性研究的方向和目标，建立研究的组织和项目，从药品的收入中预算一定比例的经费用于上市后研究。对于自身技术力量不足的，也可委托其他机构。

        三、进一步确证

        药品上市许可持有人应当对所持有药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，这是本法规定的药品上市许可持有人另一项必须履行的重要义务。

        前面说到药品批准注册上市是基于当时的科学认知、试验数据和治疗及市场需求，对药品安全性、有效性和质量可控性的判断。随着科学的发展、技术的进步、真实世界大量使用数据的产生，以及疾病和市场需求的变化，需要确切的证实或有证据证明所持有药品的安全性、有效性和质量可控性。药品的安全性、有效性和质量可控性是无止境的，更何况批准注册上市时存在的客观局限性，所以确认和证实永远有进一步。所有的药品上市许可持有人对所持有药品的安全性、有效性和质量可控性都能确证，市场上药品的安全性和有效性就得到了保证，本法确立的药品管理的目标才能得以实现。

        确证需要大量的数据支撑，需要过程管理与结果的对应，既是制定风险管理计划、开展药品上市后研究的重要内容，也是计划实施与研究结果的目的和标志。

        四、持续管理

        加强对已上市药品的持续管理，是要求药品上市许可持有人对所持有人药品进行不间断的管理，确保时间上的连续性直至退市。

        重药品监管部门许可审批事项，轻上市后的管理，是存在于药品上市许可持有人的一种普遍现象。许多时候持有人是将工作重心和人力、物力放在注册、变更的申请上，一旦获批便追求效益的最大化，不到出现药害事件往往疏于管理，易导致药品安全性、有效性和质量可控性失控或发生偏差。所以本条强调管理的持续性，是对以往管理不到、不善纠偏。

        持续管理除了本条规定的应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证外，还包括本法关于药品上市许可持有人对所持有药品进行管理的其他规定。

辜颖

《药品管理法》实务解读（八十二）附条件批准的药品上市后管理

        第七十八条　对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究；逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国务院药品监督管理部门应当依法处理，直至注销药品注册证书。

        【解读】本条是关于附条件批准的药品上市后管理的规定。

        本条是本法修订新增加的规定，是对应审评审批制度改革新设置附条件批准制度，对附条件批准上市的药品作出的专门规定。

        附条件批准，是应临床需求、解决临床急需的，尚未完成常规注册批准所需要的所有临床试验和研究数据，且已知数据表明获益大于风险的一种特殊审批，对于审批的监管部门某种意义上也是一种风险的审批。这类审批是有条件的，就是申请人要在规定的时间内完成条件所列的事项，或者达到条件所列的目标，接受这个条件才有可能批准成为药品上市许可持有人。

        一、相应的风险管理措施

        相应的风险管理措施，这里特指针对尚未完成临床试验，或者临床试验不充分，研究数据不完全等附条件批准的药品注册批件审批结论中注明的上市后要求，需要采取的风险管理措施。是正常的本法及依据本法制定的法规、规章和规范性文件规定的保证药品质量安全有效风险管理措施之外的，专门针对临床试验和研究数据不完全、不充分所采取的风险管理措施。

        每个附条件批准的药品所附的条件会有所不同，作为附条件批准的药品上市许可持有人所采取的风险管理措施也有所不同，这个不同就是本法所说的相应的。

        附条件批准是依附条件申请审批的，申请人在申请时，就应当对可能获批的药品制定附条件部分的风险管理措施，作为申请的承诺提交审批机构审查，并作为是否批准的依据之一。当获批后，还应根据审批过程中交换的意见和建议以及审批结论提出的要求，进一步充实完善这部分的风险管理措施并有效践行。

        二、限期完成相关研究

        要求附条件批准的药品上市许可持有人在规定的期限内完成相关研究，也是附条件批准所附的条件之一，若不能答应并承诺这个条件，就有可能得不到批准。但获批后，药品上市许可持有人能否按要求兑现承诺，无论是从法制定的严谨性周密性，还是防患于未然，都应该作出规范性规定。

        规定的期限是什么期限，多长时间，每一个附条件批准的药品注册批件审批的结论中都有注明。具体时间的长短，是在审评机构与申请人在审评的过程中，根据需要完成研究内容的多少和难易程度多次沟通形成。从一款药品的安全性和有效性的角度，这个期限越短越好，但从科学的角度研究确实需要一定的时间。问题是药品上市许可持有人要开展研究，要高效率的运用给定时进行有成效的研究。而不是忽视研究，减少人力、物力的投入，只顾拿着批件忙于经济利益的追逐。如果研究过程中出现了新的情况，条件中给定的时间不能满足时，应及时与评审机构沟通，申请延期。

        相关研究，仍是附条件批准的药品注册批件中审批结论列明需要研究的事项。包括注册申请前已经开展研究尚未完成的事项和审评过程中认为需要开展新的或继续研究的事项。因为已经批准上市，这个研究可以运用更多的真实世界数据，在研究方法上与上市前的研究有很大的不同。研究的目的和方向就是要证明获益大于风险，具有掌握保证获批药品安全有效和风险可控的技术和能力。

        三、逾期的处置措施

        逾期的前提包含两个方面，一是未按照要求完成研究，另一是不能证明获附条件批准的药品获益大于风险，有一项超过规定时间未完成都要受到国务院药品监管部门的依法处理。注意这两项结果的落脚点是不同的。

        未按照要求完成研究，就是药品上市许可持有人即便开展了相关研究，但研究的内容和方法不符合法定及所附条件的要求，或在规定的时间内虽完成了研究但未得出所附条件规定的研究结论。

       不能证明获附条件批准的药品获益大于风险，这是按照规定要求完成相关研究，但研究结论不能证明获益大于风险的一种情形。获益大于风险是药品批准上市的基本原则和底线，不管是哪一种批准方式，都是不可逾越的。一旦发现风险大于获益，即便是已经批准上市的药品，也要退市。附条件批准的药品是基于审批时的数据，随着药品的上市，使用范围的扩大，涉及到特殊人群会越来越多，安全性和有效性的数据也会越来越充分，更广泛的数据有可能推翻审批时有限的数据结论。获益大于风险的判断也是相对的，当一些疾病无药可用，而这些疾病又严重危及生命时，出于挽救生命人保障公众健康的需要，对药品的风险容忍度会高一些。当有新的安全性有效性更高的药品出现时，风险的容忍度就会降低，之前的获益大于风险的结论就有可能改变。

        逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国务院药品监督管理部门应当依法处理，直至注销药品注册证书。

        处理的机关是国务院药品监督管理部门，因为药品注册的权限在国家药监局，所以对涉及药品注册问题的处理权限也在国家药监局。许多时候一些问题的现场检查和追踪调查，也会委托药品上市许可持有人所在地的省级药品监督管理部门进行，但依旧是以国家药监局的名义实施，所有的处理决定由国家药监局作出。

        要求国务院药品监督管理部门依法处理，依什么法，需要有法的大概念，既包括实体法，也包括程序法。

        本法第十章监督管理中，对药品监督管理的依据、职责、权限、措施等作出了一系列规定，这些都是国务院药品监督管理部门对逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的附条件批准的药品进行处理的法定依据。

        本法第十一章法律责任中，尽管没有直接对应本条的法律责任条款，但其中的第一百二十七条的第（六）项“未制定药品上市后风险管理计划”、第（七）项“未按照规定开展药品上市后研究或者上市后评价”的规定，可以作为违反本条实施行政处罚的依据。

        依据本法制定的法规规章中针对违反本条作出处理措施和法律责任的规定。

        药品管理法律法规之外的法律规定，也是应当作为处理的法定依据的。如《行政处罚法》《行政强制法》等对处理程序的规定。

        根据逾期的情况和未完成研究程度、获益与风险之比及接受程度，处理的结果有很多种，由轻到重，直到注销药品注册证书。而注销药品注册证书是最严厉的处理，意味着该药退市，生命周期的结束。也就是说附条件批准的药品上市许可持有人，在规定的时间内未能按照本法的要求完成所附条件要求的研究，或不能证明获益大于风险，将有可能被注销药品注册证书，不再是该药品的持有人。

辜颖

《药品管理法》实务解读（八十三）药品生产变更管理

        第七十九条　对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。

       药品上市许可持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

       【解读】本条共两款，是关于药品生产变更实施分类管理的规定。

        本条是本法本次修订新增加的一条，是对上市后的药品涉及的变更明确实行分类管理、管理的机关，以及持有人的责任。

        药品经批准上市后，不会是一成不变的，会有许多情况要求或促使药品在原批准的基础上不断变更。这种变更的需要主要来自于有利于提高药品安全性有效性和生产效率的先进的科学技术在生产中的运用，不良反应监测或真实世界数据对改进生产工艺、包装材料、标签说明书的要求，资产重组引发的药品上市持有权的变化，以及法律法规、质量标准修改提出了新的规定等。已上市药品变更应符合变更的必要性、科学性、合理性要求。变更的提出应基于对药品知识的不断积累和更新（例如：生产经验、质量回顾分析、控制方法的改变和新技术的应用等），应运用科学思维方法，遵循科学决策的程序，以有助于药品的生产实现、质量提升、利于患者使用等为目的，不得有违相关法规和常识。

        第一款，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。

        本款是关于对药品生产过程中的变更实施分类管理及管理权限和方式的规定。

        药品上市后的变更是不可避免的且经常发生，就需要进行管理。管理的范围当属药品注册上市审评审批的事项，凡是药品注册上市时经审评审批的事项发生变化的，就是本款所说的生产过程中的变更。

        发生变更的事项种类繁多，有些对药品安全性、有效性和质量可控性影响较大、风险较高，有些则影响较小、风险较低。从提高行政效能、节省行政资源、方便药品上市许可持有人、增强管理针对性的角度，按照变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，对其实行分类分级管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。

        一、审批类变更

        是药品上市许可持有人以补充申请方式申报，经国家药监局批准后实施的变更。这类变更包括药品生产过程中的重大变更、药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更、持有人转让药品上市许可、国家药监局规定需要审批的其他变更。

        药品生产过程中的重大变更化学药与中药有不同的要求和界定范围。

        化学药的变更包括但不限于：原料药合成路线的变更；起始原料的合成路线的变更；起始原料的质量发生变化、最后一步反应及之后的生产工艺变更；可能影响原料药关键质量属性的工艺参数变更；在注册生产工艺中增加重新加工工艺；放宽或删除已批准的起始原料、中间体质量控制和生产过程控制，可能导致原料药的杂质谱、关键理化性质发生变化的变更；原料药生产工艺中的设备，可能导致原料药杂质谱或关键理化性质发生变化变更；无菌原料药生产过程变更可能影响无菌保证水平的变更；其他可能导致原料药杂质谱和关键理化性质与变更前不一致的变更。

        中药的变更包括但不限于：提取溶剂（不包括水，不同浓度的乙醇视为不同溶剂）和提取方式不变，其他工艺参数（如：提取时间、溶剂用量、次数）的变更；醇沉/水沉前药液的相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度（包括醇沉/水沉时药液的温度、醇沉/水沉后静置的温度）等的变更；多种饮片合并提取与分开提取的改变；提取的单一成份或提取物制成的普通口服固体制剂制粒方式的改变；外用制剂、蜡丸、糊丸等成型工艺方法的改变；无菌制剂灭菌步骤的变更。

        二、备案类变更

        是药品上市许可持有人在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案的变更。包括药品生产过程中的中等变更、药品包装标签内容的变更、药品分包装、国家药监局规定需要备案的其他变更。境外生产药品发生上述变更的，在变更实施前报药品审评中心备案。

        药品生产过程中的中等变更化学药与中药有不同的要求和界定范围。

        化学药的变更包括但不限于：在批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中延长的工艺路线与原起始原料一致；起始原料的合成路线变更，起始原料的质量不降低；最后一步反应之前的工艺步骤中的反应试剂、溶剂种类、生产条件等（重大变更已有规定的除外）变更，但原料药杂质谱保持一致，如上述增加或变更的溶剂种类在变更前原料药合成工艺中已使用，可按照微小变更管理；将返工工艺作为固定的生产步骤纳入注册生产工艺导致的注册生产工艺变更；起始原料、中间体的质量标准变更（微小变更已有规定的除外），变更后起始原料、中间体的质量控制水平不降低；变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备，材质、设计和工作原理发生变化，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变；无菌原料药除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但孔径不变）的变更且超出原批准范围的，除菌工艺过滤器从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联。

        中药的变更包括但不限于：多种饮片单独粉碎变更为混合后粉碎，或混合粉碎变更为单独粉碎，对出粉率、粉末粒度分布、活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；采用药粉入药的，饮片粉碎粒度的改变（不包括超微粉碎），对后续成型工艺不产生明显影响的；饮片粉末增加高温瞬时灭菌、压差灭菌等方法，对其活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；变更饮片粉末灭菌方法，对其活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；变更水提取的提取时间、溶剂用量、次数，对浸膏提取得率、活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；饮片提取挥发油或芳香水后的后续水提工艺中，由药渣与其他饮片合并提取变更为药渣单独提取，或药渣单独提取变更为与其他饮片合并提取，对提取液的总固体量、活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；变更药液浓缩、干燥方法，对活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；增加药液普通过滤或静置、离心工序，或者变更药液普通过滤的滤材材质、孔径及过滤次数等，对相关检测指标（如：总固体量、活性成份或指标成份含量等）不产生明显影响的；变更普通口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序，对制剂均匀性等质量要求不产生影响的；变更普通口服中药复方或单方胶囊剂填充工艺，如：由粉末填充变更为制粒后填充，或由制粒后填充变更为粉末填充，对制剂质量不产生影响的；变更挥发油的处理方式，如：由喷入变更为β-环糊精包合后加入；变更普通口服中药复方或单方固体制剂的制粒方式，对制剂质量不产生影响的；变更口服固体制剂成型工艺中干燥方法，对制剂质量不产生影响的；非无菌制剂由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加湿热灭菌工序，或灭菌工艺参数的调整，符合工艺设计要求且对活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的。

        三、报告类变更

        是药品上市许可持有人在年度报告中作为报告事项的变更，属于持有人根据生产需要先实施变更，变更后再向监管部门报告。主要是药品生产过程中的微小变更，以及国家药品监督管理局规定需要报告的其他变更。

        药品生产过程中的微小变更化学药与中药有不同的要求和界定范围。

        化学药微小变更包括但不限于：增加新的生产过程控制方法或制订更严格的过程控制限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量，如果上述变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报；提高起始原料、中间体的质量标准；变更原料药生产工艺中所用反应试剂、溶剂的质量标准或级别，但不降低反应试剂、溶剂的质量；变更最后一步反应之前的工艺步骤中使用的生产设备，或变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备且材质、设计和工作原理不变，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变；变更起始原料的供应商（指实际生产者，以下同），起始原料的合成路线不变，且起始原料的质量不降低。

        中药微小变更包括但不限于：前处理中，在设备工作原理不变的情况下，因生产设备型号、规模的改变而引起的工艺参数变更；前处理中，变更粉碎方法或粉碎工艺参数，对出粉率、粉末粒度分布、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的；变更提取用饮片的大小、形状等，对提取得率及活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的；仅因生产设备、规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间发生变更，或浓缩、干燥所需时间等参数发生变更，对活性成份或指标成份含量、微生物限度等基本不产生影响的；仅由药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），对药液中的总固体量、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的；仅变更醇沉或水沉的放置时间，对所得物中总固体量、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的；仅由多次提取的提取液合并浓缩变更为每次提取液直接浓缩，或仅由每次提取液直接浓缩，变更为多次提取的提取液合并浓缩；为了适应后续制剂成型工艺需要，清膏相对密度适当降低或提高，对清膏中总固体量、活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的（清膏需进一步纯化处理的不在此范畴）；变更药液浓缩、干燥工艺参数，对活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的；变更混合、充填、压片、制粒等工艺步骤中设备类型及参数，对制剂质量基本不产生影响的；变更丸剂（蜡丸、糊丸等除外）制丸方法，对药物的崩解、溶散或溶出基本不产生影响的，如：泛制法、挤出滚圆法、压制法等之间的相互转变，或由手工制丸变更为机器制丸；变更滴丸滴制过程中配料温度、滴制温度、冷凝液温度，对活性成份或指标成份含量等质量基本不产生影响的；变更口服固体制剂成型工艺中干燥工艺参数，对活性成份或指标成份含量等基本不产生影响的；增加丸剂、胶囊剂、片剂抛光工序；增加灌封工序中填充惰性气体步骤。

        需要注意的是，这里所说的药品生产过程中的变更，是指生产过程中与药品内在质量的安全性、有效性和质量可控性有关的变更，与药品生产许可事项的变更有交叉，但不是一个范畴的概念，切莫混淆。

        第二款，药品上市许可持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

        本款是关于变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响进行评估、验证的规定。

        前款规定对药品生产过程中的变更事项按对药品安全性、有效性和质量可控性的影响进行分类管理，那么怎么来确定有无影响和影响的程度，这就是制定本款的意义所在。

         一、责任主体

        变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响进行评估、验证的责任主体无疑是药品上市许可持有人。按照本法有关药品上市许可持有人制度的规定，药品上市许可持有人对所持有药品的安全性、有效性和质量可控性负责，谁持有谁收益、谁收益谁负责，这是贯穿本法始终药品管理的方方面面，当然也包括变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性影响的评估、验证。负有主体责任的药品上市许可持有人应当清楚对持有药品变更的原因、变更的程度及其对药品的影响。

         二、基本依据

        对药品安全性、有效性和质量可控性影响的评估、验证不是随性而为，而是按照国务院药品监督管理部门的规定。这个规定包括国务院药品监督管理部门依据本法制定的部门规章、规范性文件，以及指导原则和技术规范。如《药品注册管理办法》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等。

         三、评估验证

        药品质量取决于生产全过程的质量控制，生产各环节是紧密关联的，药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。这就需要全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面。应根据变更的具体情况、药物性质及制剂要求等选择有针对性的指标进行考察，评估、验证变更对药品影响程度，确定变更实施的可行性。严格意义上讲，变更前后并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即药品质量具有可比性、临床等效。药品上市许可持有人应基于科学、基于风险，根据变更实际情况、变更对药品影响程度的预判，开展相关评估和验证工作，具体变更类别及相关研究工作应根据其研究数据、综合评估结果确定。变更后的药品应质量可控、均一稳定。变更不应引起药用物质基础或制剂吸收、利用的明显改变，对药品安全性、有效性产生不利影响或带来明显变化，否则应进行变更后药品的安全性和有效性的全面评价。生产工艺或辅料等的改变引起药用物质基础或制剂吸收、利用明显改变的，应按照改良型新药进行研究。

辜颖

《药品管理法》实务解读（八十四）持有人药品不良反应监测责任

        第八十条　药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。

        【解读】本条是关于药品上市许可持有人开展药品不良反应监测的规定。

        药品不良反应，是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。对这种反应进行监测，就是药品不良反应监测。

        1999年11月26日，国家药品监督管理局、卫生部于发布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》，标志着我国药品不良反应报告和监测制度建立并正式实施。药品不良反应报告和监测制度建立的目的，就是及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全。2011年5月4日，《药品不良反应报告和监测管理办法》发布，药品不良反应报告和监测制度进一步完善，覆盖全国的药品不良反应监测机构全面建立，报告和监测工作不断加强。

        一、持有人对所持有药品的不良反应监测负责

        规定药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，是延续了药品上市许可持有人对所持有的药品全生命周期质量负责的制度设计，是对药品上市许可持有人制度在药品不良反应监测上的体现和细化。

        明确药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，就是规定上市药品的不良反应监测其持有人负有主体责任。既然持有人对所持有的药品全生命周期质量负责，不良反应监测作为及时、有效控制上市药品风险，保证用药安全的重要手段和措施，在药品的生命周期内，自然持有人要负责。

        尽管经过多年的努力，全国的药品不良反应监测和报告体系已经形成，国家、省、市、县药品监管部门设置的监测机构已经建立并有效运行，生产、经营企业和使用单位也都建立了不良反应监测和报告的制度、机构、队伍，能够把发生的药品不良反应及时、有效的监测、报告上来，但都无法替代持有人的责任。

        持有人对自己所持有的药品应当是最了解的，也更知道药品风险的可能存在，以及基于临床试验的数据，预判可能出现的不良反应并有针对性的制定监测措施。

        从药品的获益性上看，持有人无疑是经济上的最大获益者，承担监测责任理所当然。而药品的质量，其安全有效性，是持有人持续获益的基础及商业价值所在，其监测就是保障、提高安全性，所以更应该承担其责任。

        二、持有人的监测职责

        持有人对所持有药品不良反应监测的职责范围本法规定主要包括：

        1.不良反应信息的收集

        药品不良反应信息的收集是药品不良反应监测的前提和基础，只有收集到足够量的或者所发生的不良反应、疑似不良反应应收尽收，药品不良反应监测工作才可能有效开展，实现监测的目的。

        持有人不是药品的销售使用终端，通常不易直接接触到药品不良反应的信息，这就需要主动收集。

        （1）建立制度

        药品不良反应监测，是药品上市许可持有人对所持有药品上市后质量管理体系的组成部分，而收集制度又应是不良反应监测制度中的重要组成部分。收集制度应从应收尽收的目标出发，对信息收集的标准、方法作出规定，明确信息收集的责任机构或人员，保证制度执行的措施等。

        （2）畅通渠道

        药品不良反应的信息主要发生发现在终端，即药品的零售、使用环节，而持有人往往是药品的首端，中间还有诸多的环节。如何畅通药品不良反应的收集渠道，使药品不良反应信息或者疑似药品不良反应信息在第一时间以最快的速度收集上来，需要持有人建立、维护收集渠道，并保持渠道的持续畅通。

        自行销售的，可将不良反应信息收集的责任明确给医药代表或销售人员，作为他们的基本职责，在推广销售药品的同时，将药品不良反应的信息收集回来。

        委托销售的，可将药品不良反应信息的收集写入委托协议中，作为销售方接受委托必须履行的义务之一，并将信息的收集情况作为是否继续委托的必要条件之一。

        （3）实施奖惩

        首先设定奖惩标准，除了量的指标和质的考量之外，更重要的是时间的迅速，是否是第一时间，是否在监管部门设置的监测机构收到监测报告之前。对于监管部门或监测机构已经反馈还未收集到，或者迟于监管部门或监测机构反馈收集到的，特别是严重的、群体性不良反应或已经造成危害后果、产生重大社会影响的，应有惩戒的措施。其次是兑现奖惩，将不良反应信息的收集纳入医药代表或销售人员绩效考核，作为工资、奖金兑现和职级提升的重要依据。

        2.不良反应信息的跟踪

        跟踪药品不良反应信息，是确认信息是否真实，所反映的情形是否属于不良反应。引起药品反应的因素很多，如药品质量、超范围、超计量、改变给药途径等，不良反应只是其中之一，通过跟踪可以确认其不良反应的属性。这是其一。其二是不良反应的广度，某一反应是一地发生的个例，还是多地多时段发生，是否有某一群体的指向，需要持续关注。其三是不良反应的深度，某一不良反应的严重程度，是否会产生不可逆转的伤害，新发现的不良反应或同一表现的不良反应，最严重的有可能到什么程度，需要对获得的信息进行跟踪。

        3.不良反应信息的分析

        这是对不良反应信息进行甄别，为运用、采取针对性措施做准备的活动。收集得来的不良反应信息，在甄别确认之前都是疑似不良反应。通常使用药品后出现的任何身体不适都可能成为药品不良反应信息收集，但这些不适哪些属于不良反应，需要从药品不良反应的定义出发对收集到的信息进行评审，排除假药、劣药和超病种、超剂量、改变给药途径等不合理用药情形。这是分析的第一步。

        分析的第二步是对认定为不良反应的进行反应类别的归类，有哪些表现，这些表现有没有特定人群的指向性、地域的集中性，与用药的方式方法有没有关联，是临床试验已知的，还是新发生的。

        第三步是分析不良反应的危害程度，对人体造成的伤害是功能性的还是器质性的，可否自行恢复或逆转，有无成熟的救治措施，对安全用药的影响程度等，进而作出是否需要采取应对措施的判断。

        第四步分析不良反应产生的原因，大体包括产品设计是否存在缺陷，原辅料、包材是否达到药品生产的质量要求，生产工艺及产生过程质量控制是否存在疏漏，储运过程的条件是否满足药品的保存要求，药品标准及说明书是否存在不完善的地方等。

        三、应对处置

        在分析的基础上，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。已识别的风险，就是经分析可以认定的产生不良反应的原因，或可能是产生不良反应的原因。一经识别，就应立即采取措施进行管控。管控的措施很多，怎么采取应根据不良反应的程度、影响和产生原因的具体情形进行选择。不良反应严重的、群体性的，该停止销售使用的停止销售使用，该召回的召回。涉及到产品设计、生产工艺的，该变更的申请变更。原辅料、包材达不到要求的，该调整的调整。生产过程控制不严的，该加强的加强。标准、说明书存在缺陷的，该修改的修改。等等。需要注意的是，采取应对措施，加强风险管控，提高药品安全性，防止不良反应发生的同时，应注意保证药品的有效性，切不可因为安全性忽略了有效性。

ytiim2018

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