新《药品管理法》实务解读

辜颖

《药品管理法》实务解读（二十二）保护受试者
        第二十一条　实施药物临床试验，应当向受试者或者其监护人如实说明和解释临床试验的目的和风险等详细情况，取得受试者或者其监护人自愿签署的知情同意书，并采取有效措施保护受试者合法权益。
        【解读】本条是关于药物临床试验保护受试者合法权益的法律规定。
        药品研制的成果最终是要服务于人类的，是要通过作用人体预防、诊断、治疗疾病。多大的剂量对人体是安全的，多大的剂量才能预防、诊断、治疗疾病，最佳的安全疗效平衡点的剂量是多少，在非临床药物研究取得一定的数据后，需要药物临床试验经过受试者的人体实验获取基本、满足药品注册的试验数据。
       一、具有危害人体健康的安全风险
        药物的药性对人体有没有危害，危害的程度有多大，与给药量是怎样的关系，是否可逆转，出现危害后果有无有效救治措施等，都需要经过一定数量受试者的人体实验论证验证，都是临床试验的安全风险所在。而这些风险在具体的实验中，往往都是受试者承担。
        1.预知风险。经过非临床研究的动物实验，对临床试验药物的毒性获取了基本的数据，这些毒性是否对人体健康产生影响，产生多大的影响，可以在动物实验获取数据的基础上，对受试者的安全风险进行预判预测，通常是研究者在实施临床试验前可以预知的风险。
        2.未知风险。人毕竟不同于动物，动物实验是安全的，但用在人体不一定就是安全的。尽管非临床药物研究时，所选择的动物毒性敏感性都十分强，实验也证明了动物实验所获得的安全性数据运用于人体实验所具有的安全性。但并不完全等同，总有动物实验安全性数据内想不到的意外，属于研究者未知的风险。
        3.差异风险。临床试验中，受试者的个体差异也是导致安全风险的一个重要因素。不同的个体对同一物质耐受性敏感性存在差异，同一剂量的同一药物对这个受试者是安全的，对另一个受试者可能就是不安全的；对大部受试者是安全的，对个别受试者可能是不安全的；即便同一受试者在不同的时间段、不同的生活环境，也有可能表现出不同的耐受性和敏感性。
        二、临床试验需要受试者完全配合
        临床试验不可能由研究者单方面完成的，需要通过临床试验机构在受试者的高度配合下进行，受试者对临床试验的目的、过程、风险、保障等知晓的越多越详细，配合程度往往越高，越能获得预期的试验效果。
        1.需要自始至终参与。临床试验是在一定时间内在一定数量受试者中进行的实验，每期的试验都需要每个受试者自始至终的参与实验，中途的退出不仅影响单个受试者实验数据的连续、完整，还会因为受试者的中途减少，造成数据缺失，影响整个药物试验结果的科学、准确，甚至失败。
        2.需要按试验方案受试。试验方案一旦经伦理委员会审查同意，是试验过程中必须执行的文件，研究者、试验机构的临床医生、受试者都必须严格按方案的规定和要求开展实验，而其中受试者本身具有一定的被动性，如果完全处于一种无知的状态，很难按照方案的预期接受实验。
       3.需要准确反馈受试信息。受试者接受药物实验的受试效果，需要受试者准确的向从事实验的医生反馈，除了接受仪器设备的检查测试获得相关实验数据外，受试者对受试过程中心理生理的不适、反应等体验科学、准确、及时、完整的叙述，也是不可缺少的重要方面。如果受试者对试验目的和风险一无所知，不仅难以获得准确的信息反馈，而且对于出现的风险也很难第一时间予以及时有效救治。
        4.需要承受实验风险带来的伤害。临床试验的安全性实验，就是通过受试者药物的耐受性实验，测试有无风险及发生风险的临界值。所以临床试验给受试者带来的伤害不是小概率事件，只不过受伤害的程度不同，心理、生理的轻度、中度、重度不适，可逆性伤害、不可逆伤残等，虽可能自愈、治愈或获得补偿等，但都需要受试者承受。
        三、临床试验经验教训的总结和伦理要求
        在药品的产生和研制的过程中，临床试验从无到有，从支离破碎到成体系且不断完善，对受试者的保护，作为临床试验体系的一部分随之建立健全和不断完善，也经历由弱到强、不科学到科学、不充分到充分，不断体现人性尊重人权的过程。即使是《赫尔辛基宣言》在第18届世界医学协会联合大会被采用，成为各国公认共同遵守的药物临床试验原则后，仍过一段时间世界医学协会联合大会都要根据临床试验发展的实际情况作出修改。
        1.受试者作为一个健全的人，有权利知晓受试情况。受试者是有条件的，不同时期、不同药物的临床试验对受试者有不同的要求，临床试验在有条件招募受试者的同时，符合条件的应招者也在选择是否愿意成为受试者，而这个选择的过程往往就是对试验情况的了解。受试者或监护人要履行受试义务，就应该有权利知晓试验目的和风险，权利和义务永远应该是对等的。
        2.经验证明受试者对受试情况的知晓有利于临床试验的实施。自有临床试验以来，受试者群体作为试验的一部分就一直存在，试验的目的、风险要不要告知受试者或监护人、怎样告知、告知些什么内容，要不要作如实说明和详尽解释，不是生来就理性、成熟和自觉的，在失败和成功的实践中，经历了不断探索、不断积累、不断丰富完善的过程。这个过程的经验表明，临床试验需要研究者向受试者或者监护人说明解释有关情况，需要受试者或监护人了解知晓受试情况，并自愿签署知情同意书。
        3.试验情况的告知既是对受试人权益的保护，也是对实验风险的防范。研究者担心受试者或监护人了解受试情况太多是否愿意受试，并非没有道理，因为毕竟实验存在风险，这个风险最终是需要受试者承受的，不是所有的应招都都愿意承受这种风险，特别是一些罕见病，符合受试条件的本身就不多，再有退出的，就更难达到临床试验的基本实验人数要求。这既是一种真实情况，也影响研究者告知受试者受试情况的主要障碍。但另一个方面，受试者对受试情况的了解，又有助于实验风险的防范。受试者对受试情况的知晓，可以对已知风险的反应和不明的生理现象予以警惕，及时的反馈告知实验医生，及早采取处置措施，阻止风险的发生和危害后果的产生。
        4.知情告知和权益保障已经成为临床试验的组成部分。随着临床试验的开展，告知受试者试验目的和风险作为实施临床试验的必要前提和必不可少的步骤、保障受试者的权益必须贯穿实验的始终等，已经成为各国政府及监管部门监管临床试验的必然要求。我国在开展临床试验之初，就引入了国际的通行做法，在相关政策制度及后来制定颁布的《药品注册管理办法》《药品临床试验质量管理规定》中，都对知情告知和权益保障作出了明确的规定。
本法此次修订，将应当向受试者或者其监护人如实说明和解释临床试验的目的和风险等详细情况，取得受试者或者其监护人自愿签署的知情同意书，并采取有效措施保护受试者合法权益的规定写入本法，是考虑并综合了上述多种因素，针对目前临床试验过程中仍然存在的问题和困难，将已有的科学、成功的做法和规定用法律的形式固定下来，提升这一规定的法律效力，增强强制性和权威性，使受试者的权益真正具有法律层面上的保护。

辜颖

                                                      《药品管理法》实务解读（二十三）临床试验风险处置
        第二十二条　药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，临床试验申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国务院药品监督管理部门报告。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。
        【解读】本条是关于药物临床试验风险处置的法律规定。
        药物临床试验风险时刻存在，之前的临床试验方案更多的是基于非临床研究和已有的理论、技术、经验制定的，不可能对临床试验过程中可能存在的所有问题和风险进行完整准确的预见和建立处置方案，未预料到的、意外的，发现存在安全性问题或者其他风险，申办者应当如何处理，本条规定了三种处置方法：
        第一，调整临床试验方案。临床试验方案是在临床试验实施前就已经制定并经伦理委员会审查同意的，是实施临床试验的直接依据，当临床试验进行的过程中发现存在安全性问题或者其他风险，且这些问题或者风险未对临床试验产生根本性影响，并有相对成熟的应对措施可采取，但处置方法超出了临床试验方案的范围，就需要对之前经过伦理委员会审查同意的方案进行调整。临床试验方案的调整不是随意进行的，需要经过与方案制定同样的程序，在针对发现存在安全性问题或者其他风险调整完方案后，仍需要经伦理委员会审查同意。审查同意后的方案才具有实施临床试验的效力。方案调整的次数，应根据临床试验实施过程发现存在安全性问题或者其他风险的具体情况而定，符合调整条件的，就应当进行调整。
        第二，暂停临床试验。发现存在安全性问题或者其他风险超出了临床试验的范围，且尚无成熟的措施可以直接应对，但风险的程度尚不足以终止临床试验，应当暂停临床试验。暂停临床试验是临时性措施，在找到应对解决的方法后，可调整临床试验方案，经伦理委员会审查同意后恢复临床试验。临床试验的暂停、暂停时间的长短、恢复临床试验的条件，可根据监管部门的相关规定写入临床试验方案，作为临床试验实施过程中的执行依据。如无法恢复继续进行临床试验的，应当终止临床试验。
        第三，终止临床试验。终止临床试验的条件是发现存在安全性问题或者其他风险大于收益，已经失去了临床试验的价值。临床试验的终止，就是停止一切临床试验活动，停止临床试验方案的实施，表明本次临床试验结束，并不再恢复。
        调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验的原因很多，安全性问题或者其他风险只是其中原因之一，不能理解为只有发现存在安全性问题或者其他风险，才能调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。药物的有效性问题、方案的问题、受试者代表性问题、实验数据科学性真实性问题，以及实施过程中遇到的其他问题等，都有可能调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。
        由于药物临床试验是经国务院药品监督管理部门批准的，所以本条规定调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，应当向国务院药品监督管理部门报告。报告的内容应当包括发现存在的安全性问题或者风险，采取应对处置的措施和方法。调整临床试验方案的，应当报告调整的内容和理由，说明调整的科学性和合理性。暂停临床试验的，应当报告暂停的起始时间、预计暂停的时间、暂停期间的采取的措施，解决处置问题或者风险的思路、方法、措施，恢复临床试验的可能性和决心等。恢复临床试验，应当报告恢复的理由、可以继续实施临床试验的方案及恢复时间等。终止临床试验的，应当报告终止的理由、终止的方案和终止后相关问题的处置方法。
        国务院药品监督管理部门负有对药物临床试验监督管理的职能，所以本条规定必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。这是法律对监管职能的赋权，也是监管部门依法履职的依据。所谓必要有以下几种情形：
          第一，国务院药品监督管理部门在对临床试验监督检查中，发现存在安全性问题或者其他风险，但临床试验申办者未发现或者发现未处置、未报告；
         第二，接到临床试验安全性问题或者其他风险的投诉举报，经调查属实的；
          第三，接到申办者调整临床试验方案的报告，但发现安全性问题或者其他风险存在的严重程度需要暂停或者终止临床试验；
         第四，国务院药品监督管理部门认为需要责令调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验的其他情形。

右掌心隐痛1

新《药品管理法》

辜颖

                  《药品管理法》实务解读（二十四）同情给药
         第二十三条　对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。
        【解读】本条是关于拓展性同情使用临床试验药物的法律规定。
        将正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者，属于拓展性同情使用临床试验用药物，在国际上称同情给药。
        同情给药制度起源于美国，最早是在1962年，美国允许为患者在临床试验外提供未经批准上市的药物。由重症或者绝症患者的医生向美国食品药品监督管理局请求为该患者获取某种试验用药物，再由美国食品药品监督管理局相关机构的审批人员对请求进行审查，作出是否应该批准的判断。通过这种方式，美国食品
        药品监督管理局曾为支气管肺疾病患者提供美托洛尔，为有危及生命的心律失常患者提供妥卡尼等药物。由于是没有制度性规定的非正式方式，这种行为只能属于法外同情。到了20世纪80年代，艾滋病爆发，仅靠法外同情难以满足患者对试验用药物的需求。1987年，美国食品药品监督管理局允许大量重症和晚期患者在临床试验之外获得试验性药物，一个比较正式的监管途径基本建立。但实际操作中这种途径仍然受到多方诟病，诸如对于单个患者或者其他不属于大型团体患者的这类人，仍无法获取试验性药物等问题。2009年8月，美国食品药品监督管理局为了有效解决这些问题，大幅度修订了同情给药的准入规定，并发布了同情给药指南草案。2016年6月，又出台了《以治疗目的的试验用药同情使用相关问题解答指南》《有关试验用药物收费的相关问题指南》《单个患者同情使用申请表格》等3个扩大使用指南，对同情给药做了进一步的细化和规定。直到2016年12月，《21世纪法案》出台，修订了《联邦食品、药物和化妆品法案》，新增了“试验用药物的扩大使用要求”的规定。
        本法修订前没有这类规定，在2017年10月之前，拓展性临床试验都是法律法规和相关制度规定所不允许的。2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》印发，其中“（七）支持拓展性临床试验。对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请”，是首次提出拓展性临床试验。应该说是吸收借鉴了国美的成功做法和成熟经验。2017年12月15日，原国家食品药品监督管理总局将组织起草的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》，向社会公开征求意见。这个征求意见稿是根据中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，借鉴国际经验，结合我国药品注册审评工作实践制定的。在这个意见稿里，将拓展性同情使用临床试验用药物定义为在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。并规定拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式，也可称之为拓展性临床试验。
        本法修订，将这一形式用法律的形式进行了固化，为拓展性同情使用临床试验用药物的开展和监管以及相关制度的建立，提供了法律依据。
        本条对临床试验用药物的拓展性同情使用，即超受试者范围使用规定了以下几项必须同时具备的限制条件：
        1.临床试验用药物是用于治疗严重危及生命的疾病的；
        2.在已经上市的药品中尚无有效治疗的药物品种；
        3.经医学观察受试者试用可能获益；
        4.符合伦理原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害；
        5.经伦理委员会审查同意；
        6.参与拓展性临床试验的患者或者监护人本着自愿的原则，并仔细阅读、理解、签署知情同意书；
        7.拓展范围仅限在开展临床试验的机构内；
        8.拓展性临床试验的患者应当是与临床试验方案规定的受试者病情相同的患者。
        同时符合上述条件的，本条规定是可以用于其他病情相同的患者，而不是应当，这在执行本条的执行过程中应当注意。
        本条对于患有严重危及生命疾病且尚无有效治疗手段的患者，具有生命重生的意义，对于正在进行的临床试验无疑是增加了试验的数据量，对药品注册具有支持性意义，是在特定条件下实现药品可及监管目标的特殊制度设计。

辜颖

                                               《药品管理法》实务解读（二十五）药品注册
        第二十四条　在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书；但是，未实施审批管理的中药材和中药饮片除外。实施审批管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药主管部门制定。
        申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。
        【解读】本条共两款，是关于上市药品应当经批准注册的法律规定。
        第一款规定上市药品实施审批管理，经国务院药品监督管理部门批准取得药品注册证书。
         1. 在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书。
        规定非常明确，上市药品必须经批准取得证书。三个关键词：上市、批准、证书。
        上市。地域范围：中国境内。注意中国境内是一个具有专有属性的词语，特指除台湾、香港、澳门地区以外的中华人民共和国其他区域。台湾、香港、澳门地区上市的药品，由所在地政府的药品监督管理部门批准。上市的药品是指开始在市场出售的药品。
        批准。批准权限：国务院药品监督管理部门。上述区域内上市的药品，批准权限在国家，省市地方政府无权批准药品。注意这里的批准权限是对上市药品的规定，并不包括医疗机构制剂，医疗机构制剂虽也是药品，但正常情况下只能在医疗机构内部使用，不属于上市，不是严格意义上的上市药品。关于医疗机构制剂的批准，在后续的章节中还有专门的规定。
        证书。获批标志：药品注册证书。药品注册证书是国务院药品监督管理部门根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统综合审评，结论通过的批准药品上市，发给药品注册证书。综合审评结论不通过的，作出不予批准决定。
药品注册证书载明的内容主要有：证书编号、药品通用名称、英文名称、商品名称、剂型、规格、执行标准、标准编号、批准文号、持有人、生产企业、发证单位等信息。非处方药的药品注册证书还应当注明非处方药类别。
        境外制药厂商申请在境内上市的，经批准发给《进口药品注册证》。中国香港、澳门和台湾地区的制药厂商申请注册的，经批准发给《医药产品注册证》。
原法关于药品的注册申请，规定经批准发给药品批准文号，此次修订是首次规定取得药品注册证书。
我国实行药品注册证始于2003年，当时为配合药品批准文号换发工作，根据药品生产企业的要求和药品再注册工作需要，决定对已换发“国药准字”批准文号的药品，统一发给《药品注册证》，作为药品生产企业取得该品种批准文号的证明文件。实行时规定，空白注册证由国家食品药品监督管理局制发，并加盖国家食品药品监督管理局药品注册专用章，由各省级食品药品监督管理部门负责打印和发证工作。打印注册证所用各项数据由国家食品药品监督管理局注册司提供，一个批准文号只能发给一张注册证。发证范围包括已换发批准文号的全部品种，2002年以后批准生产品种、“国药准字B”型批准文号品种、通过中成药地方标准整顿品种等，凡原发给批准文号时的批件背面未附带再注册登记表者，为方便药品再注册工作，此次也由药品生产企业所在地省级食品药品监督管理部门按原批件内容打印、发给注册证。注册证分两部分，一部分是药品注册的基本信息，另一部分是再注册登记表。目前我国《药品注册证》与《药品注册批件》作为药品上市注册申请的批准文件同时使用。《药品注册批件》使用的时间更早一些，开始对药品有注册申请要求，实施审批，药品注册批件就作为批准药品上市的证明文件。但一直是国家和省级两级审批，所以药品注册批件也是谁批准谁发放。直到2002年地标升国标，取消了省级以下的药品审批权限，由国家统一审批，《药品注册批件》成为国家药品监督管理局对注册申请人所报资料进行全面审评，决定是否予以批准法定文件，其内容详细于药品注册证。
        本法修订后，药品注册证书会按照本法有关药品注册的一系列新的规定，在文件的种类、形式、样式、内容等方面进行新的统一和规范。
        2. 未实施审批管理的中药材和中药饮片的上市，无需经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书。
这是对中药材、中药饮片例外的规定。旧法的规定是生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外，注意旧法使用的是实施批准文号管理，修订后改为了实施审批管理。虽然实施批准文号管理实质上也是审批管理，但字面的意思对不了解药品注册审批的人来说，容易理解为仅仅是对批准文号本身的管理。改为审批管理，直接表明了从注册申请到发放注册证书，再到补充申请、再注册，包含批准文号在内的过程管理，不容易产生歧义。
        按照药品定义，中药材、中药饮片无疑都是药品，本条规定未实施审批管理的，不需要经批准取得药品证书，那就是还有实施审批管理的中药材、中药饮片。对于实施审批管理的中药材、中药饮片应与其他药品一样，需经批准取得药品注册证书。
        3. 实施审批管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药主管部门制定。前面说到了中药材、中药饮片分实施审批管理的和未实施审批管理的，怎么区分，本条规定实施审批管理的实行目录制，目录之外的就属于未实施审批管理的，目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药主管部门制定。这一规定沿用了旧法的内容。
        2003年，国家药监局曾启动中药材、中药饮片的注册审批工作，召开了"中药材、中药饮片实施批准文号管理工作座谈会"，并先后组织起草了《中药饮片注册管理办法》、《关于中药饮片实施批准文号管理有关事宜的通知》、《关于发布实施批准文号管理的中药饮片品种目录（第一批）的公告》等征求意见稿。但由于多方面的原因，一直未能出台。
        从加强中药材、中药饮片管理，保证其安全有效，促进其发展的角度，有实施审批管理的必要，再从中药材、中药饮片面广量大，具有地域特点、药食同源和用药习惯等的特殊性，对需要实施审批管理的中药材、中药饮片品种实行目录制，应是最好的选择。
        但哪些品种应该收入目录，怎样收录，中药材、中药饮片的种养植（殖）、加工、生产、使用单位的利益怎样维护、如何监管，牵涉到方方面面。从目前的情况看，需要探索、需要科研、需要实践、需要方方面面的经验积累，既不能操之过急，也不能停滞不前，在保持方向不变的情况下，成熟一批收录一批，成熟一个收录一个。这个过程可能会很长，条件适合的时候国家应该会有新的的启动。
        目前实施审批管理的中药材、中药饮片目录虽然尚未出台，但实施审批管理的中药材、中药饮片品种早已存在，这就是取得药品注册证书，具有批准文号的中药材、中药饮片品种。
        第二款规定申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。
        本款规定了药品注册申请的一般性要求，是本法修订后有关药品注册新的规定。
        药品审批是一项技术性很强的需要大量理论、实验数据支持支撑系统性工作，从申请的受理、申报材料的形式审查，到现场核查，每一个环节都需要相关理论和必要实验数据的认证验证。因此注册申请人提供注册需要的数据、资料和样品必须真实、充分、可靠，且能证明所申请注册的药品安全、有效和质量可控。
        长期以来，药品注册申请人提供药品注册的数据、资料和样品的真实、充分、可靠性的问题一直存在，严重影响和干扰了药品注册审批的质量和进度。为了有效的解决这个问题，从源头上保障药品安全、有效，2015年7月，国家食品药品监督管理总局在全国开展药物临床试验数据自查核查工作，要求所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，均须按照《药物临床试验质量管理规范》等相关要求，对照临床试验方案，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，可以向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请。自查的内容包括：（一）核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。（二）生物样本分析测试仪器（如HPLC、LC-MS/MS）等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块（Audit trail）的安装及其运行等。（三）各临床试验机构受试者筛选、入组和剔除情况，受试者入选和排除标准的符合情况，抽查核实受试者参加临床试验的情况。（四）临床试验方案违背例数、剔除例数、严重不良事件例数等关键数据；医院HIS系统等信息系统中的受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况等。（五）试验药物和对照药品的生产或购进、检验、运输、保存、返还与销毁以及相关票据、记录、留样等情况。（六）生物样本的采集过程及运送与交接和保存等记录；生物样本分析方法确证，生物样本分析过程相关的记录以及样本留样情况。（七）有关方在临床试验项目中主要职责的落实情况、合规情况。截止12月，最初要求核查的1622个注册申请中，就有数百个注册申请人主动向国家食品药品监督管理总局撤回了729个注册申请，23家企业23个药品注册申请未予批准。可见问题存在的严重性和本款规定的必要性。
        中药、天然药物、化学药品、生物制品的注册申请、补充申请、再注册申请等，不同品种不同类型的注册申请所需要申报资料的要求不同，有各自详细的项目资料及说明要求。不管是怎样的资料要求，数据、资料和样品都必须真实、充分、可靠。
       真实，就是申报所提供的数据、资料和样品有来源、有出处，无虚假、无编造，不仅具有客观的真实性，而且还应具有理论、逻辑和法律意义上的真实性。
       充分，就是所提供的数据、资料和样品不仅在数量上符合申报的要求，而且其本身及相互间支持和印证，不是孤证，能够多层次多侧面证明所申请注册药品的安全、有效和质量可控，形成完整的证据链。
        可靠，就是所提供的数据、资料和样品能够证明所申请注册药品安全、有效和质量可控的可信性和专属性。不是借用、照抄甚至拿已批准上市的同品种药品的数据、资料和样品，改头换面作为自己的申报。

辜颖

                      《药品管理法》实务解读（二十六）注册审查
        第二十五条　对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学和其他技术人员进行审评,对药品的安全性、有效性和质量可控性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条件的，颁发药品注册证书。
        国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准。
        本法所称辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。
        【解读】本条共三款，是关于药品注册审查的法律规定。
        第一款，对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学和其他技术人员进行审评,对药品的安全性、有效性和质量可控性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条件的，颁发药品注册证书。
        本款是对药品注册申请审查组织机构、审查人员构成、审查内容和审查结果的规定。
        药品注册是指药品注册申请人依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监督管理部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类。生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类。
        1.药品审查的组织机构。国务院药品监督管理部门是国家负责药品监督管理的专门机构，自然也是药品注册申请的审查审批机构。国务院药品监督管理部门作为国家行政机构，并不直接承担审查审批具体技术和业务事务，按照中央编办关于国家药品监督管理局所属事业单位机构编制的批复中的机构设置和事权划分，由国家药品监督管理局下设的药品审评中心负责药品上市许可申请的受理和技术审评，食品药品审核查验中心承担药品注册现场检查。
        2. 审评人员构成。本款规定为药学、医学和其他技术人员等三类人员。
        药学技术人员是受聘于国家药监局的有一定药学学历和药品从业经历，具有专业技术职务，覆盖中药、化学药、生物制剂等全类别的专业技术人员组成的专家队伍。这支队伍一部分是专门从事药品审评的专职人员，一部分是从事药品研制、生产和药学理论研究、教学的兼职人员。根据药品注册分类管理的类别再分成若干个专家组，每个审评事项由若干个专业相同、资历相近的专家担任。每个品种药品的注册申请审评根据审评药品的类别和环节，随机抽调相应的专家担任审评。
        医学技术人员是受聘于国家药监局的一支有一定医学学历和医疗从业经历，具有专业技术职务，覆盖内科、外科、妇科、儿科、预防等专业类别齐全的医师组成的专家队伍。与药学技术人员相同，这支队伍一部分是专门从事药品审评的专职人员，一部分是从事临床、预防的医生和从事医学理论研究、教学的兼职人员。根据药品注册分类管理的类别再分成若干个专家组，每个审评事项由若干个专业相同、资历相近的专家担任。每个品种药品的注册审评根据申请药品适应病症的类别和不同环节，随机抽调相应的专家担任审评。
        其他技术人员是药学医学以外的受聘于国家药监局专业技术人员，这是根据药品审评内容的需要建立的与药品专业相关的专家队伍。药品不仅药理上要说的通，医学上能够对症疾病，而且要使其成为药品实物、实现量产，还涉及到相关的生产工艺和工程技术，比如动力系统、水处理系统、净化系统等，这都需要相关的专家进行审评。
        本款的这项规定，为药品注册审评专业技术人员队伍的建设提供了法律依据。
        3.审查内容。本款规定了两个方面，即对申请注册药品的审查和对注册申请人的审查。
        对申请注册药品的审查，主要是审查其安全性、有效性和质量可控性。这既是注册审查主要内容，也是注册审查必须一直坚持的基本原则。安全性、有效性在前面已经解读过，质量可控性主要是指保障药品质量持续稳定且符合药品质量标准的程度。由于药品质量的形成涉及到原料采购、生产工艺、生产管理、检验检测、包装材料容器、仓储等生产的全过程，因此，影响药品质量可能因素有哪些、在什么部位、产生的原因和发生的条件是什么。是否可控，如果失控危害程度有多大，如果可控控制的措施、防范的手段和处置方案等有哪些，都应该清清楚楚明明白白，理论上推导的通，实践上切实可行。
        对注册申请人的审查，主要是审查质量管理、风险防控和责任赔偿等能力。本法修订后，规定药品上市许可持有人对药品全生命周期质量负责，所以对药品注册申请人，也就是潜在的上市许可持有人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力的审查具有特殊意义。这里的能力审查，主要是审查注册申请人的质量管理思路、人员组织结构、科研技术水平、社会征信、过往经历、经济实力等所具备的综合条件是否能够满足质量管理、风险防控和责任赔偿的基本需要，可能给予的支持力度。对申请人的审查，某种意义上也是对其履行社会责任的态度、承担社会责任能力的审查。
        4.审查结果。对于审查结果，符合条件的颁发药品注册证书及附件，不再发给新药证书。药品注册证书中载明上市许可持有人、生产企业等信息，同时附经核准的生产工艺、质量标准、说明书和标签。不符合条件的作出不予批准决定。自从我国实施药品注册审批制度以来，绝大大部分的注册申请在完成综合审评后基本都获得了批准。这倒不是注册申请人提供注册申请材料有多完善、质量有多高，而是注册审批的过程相当复杂，程序严、环节多，无论是技术审评还是行政审查，每道程序每个环节都衡量的尺度和放行的标准，遇到达不到要求不符合条件时，或补充完善申请材料，或撤回申请。再就是服务申请人的行政理念的推行和强化，在坚持审批标准的前提下，通常会给申请人更多的补正空间。
        第二款，国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准。
        本款是对药品注册申请实施关联性审批的规定。关联性审批是本法修订对施行多年的药品审批制度的一次重大调整。
        之前对化学原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器都是单独审评审批，发给批准证明文件和批准文号。在审评审批药品时，要求申请注册的药品必须使用取得批准文号的原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器，并对拟使用的取得批准文号的原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器再行审评审批。对药品标签和说明书在取得药品批准文号后再由省级药品监督管理部门核准。如此审批在当时的历史条件下有一定的合理性，对促进产业的发展起到了积极的作用。但随着时代的发展和医药产业国际化进程的加快，这种重复审批、多头审批、标准尺度不一等影响审批质量、效率，浪费行政资源，增加企业负担，影响国际竞争等矛盾和问题逐渐的显现出来。
        2017年10月，中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中规定，原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。
        2017年11月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器审批，原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。要求自本公告发布之日起，各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心建立原料药、药用辅料和药包材登记平台与数据库，有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料，获得原料药、药用辅料和药包材登记号，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评，并对原料药、药用辅料和药包材登记资料的内容、过渡期的相关事宜进行了明确。随后这项工作陆续展开，进行了一系列的尝试和探索，关联审批经核准的生产工艺、质量标准、说明书和标签作为药品注册证书的附件随证书一同发放。批准的化学原料药发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签。
        本法的这项规定，是对上述的意见的法制化和对已有探索成功做法的固定。
        第三款，本法所称辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。
        本款是本法对药用辅料的定义，原法是在附则中，此次修订调整到本条，整体上更为连贯。
        药用辅料是为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。要求对人体无毒害作用，几无副作用； 化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响；与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；不与包装材料相互发生作用；尽可能用较小的用量发挥较大的作用。
        辅料按来源可分为天然物、半天然物和全合成物。按作用和用途可分为溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。按给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。
        辅料虽然不是药品，但由于是药品制剂的组成部分，对药品安全性有效性有着直接的重要影响，从注册审批、生产经营到使用，一直是按药品进行管理的，所以本法专门对其定义就是将其作为药品管理的依据。

辜颖

                                                     《药品管理法》实务解读（二十七）附条件审批
        第二十六条　对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。
        【解读】本条是关于药品注册附条件批准的法律规定。是本法修订新增加的规定。
        2017年10月，中共中央办公厅国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中指出，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市。自此，附条件批准作为药品审评审批制度改革的一项重要内容，开始了制度设计和试点。
        附条件批准是有条件的限制性批准，是加快药品上市审评审批的一种特殊程序。其目的是缩短药物临床试验的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人，以实现药品可及目标，解决病症无药可用的问题。附条件批准是指用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及罕见病的药品、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值，因临床急需，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。
        本法规定附条件批准的条件主要是两个方面：
        第一，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品。这是附条件批准的先决条件，包含：
       1.附条件批准的药品所对症的疾病严重危及生命
        这里的严重危及生命可以理解为，一是时间短，患病之后会快速致人死亡、伤残、丧失能力等；二是数量大，会有一定体量的患病群体，具有社会严重性。也包括一些传染病、罕见病等。
        2.附条件批准的药品所对症的疾病尚无有效治疗手段
        这里的治疗包括药物治疗和非药物治疗，也就是说对于这类疾病无论是药物治疗还是非药物治疗，或无治疗手段，或治疗手段效果不明显，不能治愈、控制、缓解症状。对于无治疗手段的疾病有效、疗效优于现有治疗手段的药物，方能满足附条件批准的申报要求。
        上述两项需要同时具备，才能构成附条件批准的先决条件。
        3.公共卫生方面急需
        什么是公共卫生，目前尚无确切、完整、权威的定义。一般认为公共卫生是关系到一个国家或一个地区人民大众健康的公共事业，是包括预防医学、环境卫生学和社会科学，通过评价、政策发展和保障措施来预防疾病、延长人寿命和促进人的身心健康的一门科学和艺术。公共卫生具体包括对重大疾病尤其是传染病（如结核、艾滋病、SARS、新冠肺炎等）的预防、监控和治疗；对公共环境卫生的监督管制，以及相关的卫生宣传、健康教育、免疫接种等。例如对新冠肺炎的控制预防治疗属于典型的公共卫生职能范畴。在医学领域，公共卫生是指针对社区或者社会的医疗措施，而不是在医院进行的针对个人的医疗措施。比如：疫苗接种，健康宣教，卫生监督，疾病预防和疾病控制，各种流行病学手段等等。本法所说的公共卫生方面急需的药品，是指对重大疾病尤其是传染病的预防和治疗，包括应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗。
        第二，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值。这是附条件批准的基础性条件，即药物临床试验已经取得了获益大于风险的阶段性成果。
        1.已有数据显示其疗效
        首先所开展的临床试验符合本法的规定，经药品监管部门批准并按照相关的程序和技术要求进行。其次已经获得的临床数据显示对所对症的疾病有治疗效果，这个治疗效果应是现有上市药品所没有的，既包括对一般患者的普遍效果，亦包括对特定患者群体的效果。再就是有可选择的替代终点、中间临床终点或选择早期临床试验数据与预期的临床获益之间的相关性、合理性，并有相应的证据证明。
        2.预测具有临床价值
        根据已有的具有疗效的临床试验数据，对其是否可用于临床、用于临床的安全性有效性和风险预先进行分析评估，测算广泛应用可能的疗效和获益风险比，得出应用于临床有积极意义的估计和评价，与按常规临床试验获得的结果具有一致性。
        药品附条件批准，本质上为解决或应对一些疾病治疗和公共卫生急需，截取正在进行的针对这类疾病和急需的药物临床试验中已经获得疗效的数据，利用这些数据进行加快审评审批，以提前上市的一种特殊审批程序。
        除了批准的条件，本条对附条件批准的药品还规定在其药品注册证书中载明该药品为附条件批准的相关事项，即药品上市所附条件。这些条件包括：
        1.在药品说明书【适应症】和【临床试验】项下，应注明本品为基于替代终点（或中间临床终点或早期临床试验数据）获得附条件批准上市，尚未获得临床终点数据，有效性和安全性有待上市后进一步确证；【批准文号】项下应注明“附条件批准上市”字样。药品标签中相关内容应与说明书保持一致。
        2.药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。并在规定期限内按要求完成承诺的药物临床试验等相关研究，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。
        3.附条件批准上市后开展新的或继续进行的临床试验，仍需符合《药物临床试验质量管理规范》的相关要求。
        4.其他需要附的条件。
        对附条件批准的药品，持有人还应在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国家药品监督管理局将依据本法进行处理，直至注销药品注册证书。
        我国第一个获得附条件批准的药品是用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能的甘露特钠胶囊。该药品由国家药品监督管理局于2019年11月2日本法生效前，依据《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》附条件批准上市。所附条件要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。迄今尚无治疗的特效药，该药的附条件批准符合本法规定的条件，为患者提供新的用药选择。在社会进入老年化的今天，阿尔茨海默病患者越来越多，这就是该药附条件批准的意义所在。

        再一个附条件批准的药品是法匹拉韦片。这一款用于治疗新冠肺炎临床试验的药物。
        2020年2月15日，国务院联防联控机制新闻发布会官宣，“磷酸氯喹、伦地西韦(瑞德西韦)、法匹拉韦等少数药物，先后开展了临床试验，目前部分药物已初步显示出良好的临床疗效”。同一天，国家药监局依据本条的规定，除非条件批准了这款药品的上市。但基于治疗新冠肺炎的临床试验还在进行中，且数据不够充足，所以在批准的适应症中，并无治疗新冠肺炎，而是批了“用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）”。并在审批结论中明确为附条件审批和所附的条件。这款药虽然没有给予治疗新冠肺炎适应症的批准，但使其从临床转为上市，成为医疗机构可以合法使用的药品，扩大了使用范围，即便医生将它用于治疗新冠肺炎，也有了更多的药品来源和使用机会。对于新冠肺炎的患者来说，也多一种治疗药物的选择，多了减轻症状、康复的机会。如果经过一段时间的临床使用，该药确实对治疗新冠肺炎有效，持有人可以提交增加治疗新冠适应症的补充申请，国家药监局再行审证审批。这就是在应对新冠肺炎暴发全力组织抗击的形势下，附条件批准这款药品上市的意义所在。

辜颖

                                                       《药品管理法》实务解读（二十八）审评审批
        第二十七条　国务院药品监督管理部门应当完善药品审评审批工作制度，加强能力建设，建立健全沟通交流、专家咨询等机制，优化审评审批流程，提高审评审批效率。
        批准上市药品的审评结论和依据应当依法公开，接受社会监督。对审评审批中知悉的商业秘密应当保密。
        【解读】本条共两款，是关于完善药品审评审批制度、能力、机制、流程、效率的法律规定，修订时在原有审评审批规定的基础上增加了新的内容。
        第一款，国务院药品监督管理部门应当完善药品审评审批工作制度，加强能力建设，建立健全沟通交流、专家咨询等机制，优化审评审批流程，提高审评审批效率。
        本款是本法对国务院药品监督管理部门有关审评审批的基本规定。审评审批工作是药品注册环节中关键的极具技术含量，又极具主观评判，对产业发展和满足公众用药需求具有至关重要、决定是否予以注册的程序性集体活动。本款对审评审批工作的规定主要包括：
        1.完善药品审评审批工作制度
        多年的药品审评审批工作实践，逐步形成了一整套比较完善的适应药品注册需要行之有效的基本工作制度，保障了公众用药的基本需求和产业的健康发展。但随着药学科学的发展和技术进步、国际间的竞争与融合、人民群众对美好生活的向往期待健康的用药需求，一些社会经济发展历史条件下建立起来的曾经成熟的、发挥过重要作用的制度已经不再适应，需要新的能够不断适应时代发展要求的工作制度予以替代、补充和完善，站位国际高度，在鼓励药品研创、缩短审评审批时间、提高审评审批质量等方面发挥新的作用。
        根据本法有关药品审评审批改革的新规定，在原有常规审评审批制度的基础上，需要进一步完善的工作制度主要包括关联审评审批制度、加快审评审批制度、并联审评审批制度、沟通制度、专家咨询制度、审评结论公开制度等。
        上述制度的建立完善，将由国务院药品监督管理部门依据本法制定的部门规章、规范性文件以及国务院药品监督管理部门设置的药品审评机构制定的执行性文件逐步架构起基本的制度体系，再经过审评审批实践和经验积累，不断地修正、丰富。
        2. 加强能力建设
        药品注册永远是创新研制在前，审评审批在后。随着药学科学的发展和先进技术在药学领域的广泛应用，药品创新研制不断迸发出新的活力，呈现出前所未有的新的药物品类、治病机理、生产工艺，审评审批能否满足创制药品的注册需求，具有对其审评审批的能力，是能力建设的永恒话题。从本法规定的保障药品安全有效可及的监管目的看，加强能力建设需要努力的方向：
        一是具有与药品研发者同等的认知水平。审评审批就是审评审批者依据相关的程序和标准对药品注册申请人提供的注册申请材料显示的药品研发者所研发药品的研发过程和结果进行分析、审查、验证，评估其安全性、有效性和质量可控性，作出是否通过可以上市的判断。新药的研发是基于什么样的原理、运用什么样的技术，如果不在同一个认知水平，如何对其原理的科学性、技术运用的可行性进行审查。
        二是具有国际前沿药学科技的学识。新药定义拓展为境内外未上市首次申请注册的药品，是保障国人在最短的时间内能够享受到国际最新的药物科研成果，这是实现药品可及目标的新要求。这就意味着由立足于境内的审评审批转而要立足于全球，对于世界上任何一个国家和地区药物研究的成果在中国申请注册的，都应具有审评审批的能力。这是其一。其二，中国的药品要走向世界，中国的药企要参与国际竞争，要求中国的审评审批具有世界性，经审评审批上市的药品得到国际认可。其三，要使中国的审评审批国际公认的审评审批，成为与美国FDA、欧盟认证比肩甚至超越他们的为世界大多数国家和地区接受的药品上市批准体系，所具有的药学科技学识应持续位于国际前沿。以推进我国从药品生产大国向药品研发、生产强国的转变。审评审批国际化是能力建设的需要不懈努力的重要方向。
        三是具有辨识真伪进行逻辑推演的技能。虽然本法规定，申请药品注册，提供数据、资料和样品，应当真实、充分、可靠，能证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并声明承诺对其真实性负责，但审评审批的过程就是质疑其可信性、排除可疑性，验证各类数据、资料的内在关联性和作为审评审批的科学性，因而辨识和逻辑推演技能是微观能力建设的方向。
        四是具有药品研制相关的知识结构。药品审评审批涉及到多学科多领域，无论是纵向的药用原理、临床数据、生产工艺、质量检验等，还是横向的中药、化药、生物制品，都需要有相应学科和领域的知识与其对应。
        3. 建立健全沟通交流、专家咨询等机制
        这是药品审评审批过程中两个十分重要的机制，其重要性在于提高审评审批的质量、弥补审评审批能力的不足，少走弯路、减少差错。
沟通交流，是注册申请与审评审批机构就临床试验、注册申请、审评审批的重大问题和事项表达诉求、交换意见、征询问题、达成共识理解的过程。其机制在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，一般是由申请人就重大问题主动与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。在药品注册过程中，一般是由药品审评中心等专业技术机构根据工作需要主动组织与申请人进行沟通交流。而沟通交流的程序、要求和时限，由药品审评中心等专业技术机构依照职能分别制定，并向社会公布。
        专家咨询，就审评审批过程中过于专业、冷门、尖端的问题咨询相应的专家，以其提供的技术支撑增强审评审批的科学性、准确性和权威性。尽管本法就加强能力建设作出规定，但专业技术机构和专职审评审批人员总难以包罗万象，熟悉所有领域、所有学科的所有专业，实施全能审评审批。其机制是药品审评中心等专业技术机构根据工作需要建立专家咨询制度，成立专家咨询委员会，在审评、核查、检验、通用名称核准等过程中就重大问题听取专家意见，充分发挥专家的技术支撑作用。
        4.优化审评审批流程
        审评审批是一个复杂的系统工程，其路径也十分复杂，如何在现有的基础上对其进行改变，选择更为优良的工作路径，就是审评审批流程的优化。由于监管理念的陈旧、各技术部门强调自身重要性等历史原因和技术条件的限制，审评审批流程在修修补补中变得十分繁杂，各环节之间衔接不畅、阻断的现象亦比较严重，重复审核、重复检查，虽有其相互制约监督的积极一面，但终究过多的消耗浪费了行政资源，影响了药品上市的进程。监管理念的改变、申请人主体责任的明确、信息技术的运用，为审评审批流程的优化提供了巨大的空间和可能。目前流程优化的原则和方向，是在保证审评审批质量、强调申请人主体责任的前提下，能减少的减少、能合并的合并、能并行的并行、能同时的同时、能共享的共享，使之更加切合审评审批的科学规律。比如并联审评审批、生产工艺现场核查与药品生产GMP检查同时进行等。以及新药与仿制药、处方药与非处方药、中药与化学药和生物制品、治疗药品与预防诊断药品、常规与加快审评审批、新注册与补充和再注册等，不同的审评审批对流程进行各具特色的针对性优化。
        5.提高审评审批效率
        这既是本法对审评审批部门提出的要求，也是审评审批工作所要达到的目标。我国是一个药品生产大国，但药品生产规模化、集约化的程度却很低，药品持有人之多、药品生产企业之多、药品注册证之多，都与药品产业未来的发展趋势不相吻合。特别是目前条件下，药品生产企业既为药品持有人，药品的研发多是药品生产企业进行，众多药品生产企业大量的药品注册申请，造成审评审批积压严重，尽管许多的注册申请属于低水平重复，但符合规定的注册申请也不能不审评审批。所以提高审评审批效率就显得十分必要。提高审评审批效率的行政意义在于节省行政资源，经济意义在于申请人因为上市时间的缩短及早获益，社会意义在于及早解决用药之需，特别是短缺药品的燃眉之急。
        第二款，批准上市药品的审评结论和依据应当依法公开，接受社会监督。对审评审批中知悉的商业秘密应当保密。
        本款是对第一款药品审评审批规定的补充性规定，一是公开，二是保密。
        公开。本法规定一是审评结论公开，另一是审评依据公开。
审评结论公开，不是简单的公开通过或未通过审评，而是公开包括所有审评事项审评意见的综合性结论。公开的方式包括审评最终结论的全公开和对注册申请人及相关监管机构的实时公开。
        审评依据公开，又分常规公开和针对性公开。常规公开主要是审评的法律法规规章和规范性文件及技术指南的公开，针对性公开主要是针对具体审评品种技术依据的公开，通常会在公开的审评结论中体现。
        公开的目的是为了主动接受社会监督，而接受社会监督又是为了保证审评的客观、公正、准确、严谨。公开的另一个意义，就是更有效的替代了原有审评审批制度设计中过为繁琐的牵制、制约，不仅有利于流程优化、效率提高，而且社会监督相对于内部程序上的制衡更具有监督效果和力度。
        保密。规定对审评审批中知悉的商业秘密应当保密。注册申请人注册申请所提交的数据、资料和样品对审评审批机构和人员是毫无保留的公开，而且通过沟通交流可以获得更为详尽的了解，可谓无秘密可言。但这些却不是公众所知悉，且大量的具有商业价值，特别是创制的新药，更多的信息具有商业价值。不管是否通过审评审批，这些数据、资料和样品都是注册申请人的财产权利，关乎注册申请人的竞争力和生存发展。因此审评审批机构和人员对此有保密的义务，这也是本法作出此规定的意义所在。

辜颖

                                      《药品管理法》实务解读（二十九）药品标准
        第二十八条　药品应当符合国家药品标准。经国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准的，按照经核准的药品质量标准执行；没有国家药品标准的，应当符合经核准的药品质量标准。
        国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。
        国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。
        国务院药品监督管理部门设置或者指定的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。
        【解读】本条共四款，是关于药品应当符合国家药品标准的规定。
        第一款，药品应当符合国家药品标准。经国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准的，按照经核准的药品质量标准执行；没有国家药品标准的，应当符合经核准的药品质量标准。
        药品应当符合国家药品标准，这是药品预防、治疗、诊断人体疾病的基本属性所决定的。药品事关人体健康和生命安全，必须以最高的标准作为衡量其质量优劣的最低要求。而目前最高标准就是国家标准。再者，本法规定药品的批准权限在国务院药品监督管理部门，所以国家批准的药品只能符合国家标准，而不是地方、行业等其他标准。除了应当符合国家药品标准外，本款还规定了两种例外情况。
        一是国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准的，按照经核准的药品质量标准执行。
        国家药品标准，是国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求。一些药品持有人和生产企业通过技术改造和提高质量控制水平，可以使生产药品的质量高于国家标准，于是制定企业标准或在注册申请时或作为补充申请提请国务院药品监督管理部门核准。一经核准，申请人就应当执行经核准的药品质量标准。经核准的药品质量标准属于国家药品标准范畴但又区别于药品监督管理部门颁布的药品标准，是国家药品监督管理部门批准给申请人特定药品的标准, 亦称国家注册标准。
        用高于国家标准生产的药品应更具安全性和有效性，有利于药品质量的提高和增加市场竞争力。当条件成熟时，为个别或少数药品持有人或生产企业核准的质量标准，可能上升为国家标准。这么多年来，国家标准的不断提高，许多都是从个别持有人或生产企业率先提请核准的企业标准开始的。本法的这一规定，具有鼓励药品持有人和生产企业制定高于国家标准的质量标准的意义。
        但监管部门在执法过程需要知道并处理好国家标准与经核准的企业标准的关系。国家标准从其地位、权威性、普遍性是最高标准，但从其内在质的定性和量的限制却是判定质量的最低要求。所以如果发现一个药品标签、说明书标注的有效期长于国家标准的规定，储存要求低于国家标准的规定，不要轻易判断假药、劣药或违法违规生产的药品，核查一下，有可能其执行的就是经核准的高于国家标准的企业标准。
        另一是没有国家药品标准的，应当符合经核准的药品质量标准。
        哪些药品没有国家标准？大体有以下几种情形：
        首次批准上市的新药。因为是新药，所以在批准上市之前肯定是不会有国家标准的。批准时，核准的也是注册申请人自己起草的质量标准。批准上市后，允许使用的也是经核准的质量标准。此时这个药品也就一家生产，这个标准也就一家使用，尚未有形成国家标准的需求。另一是药品刚刚上市，其标准的可执行性、保证药品质量安全有效的稳定性，还需要经过时间的考察和验证，成为国家标准的条件尚不具备。所以刚刚批准上市的新药，往往没有国家标准，此时只能执行审批时经核准的药品质量标准。当然也有例外，批准时就是国家标准。
        批准进口的国内尚未上市的药品。不管是国外还是境外进口的药品，所执行的标准通常是生产所在国或地的国家标准、地区标准、经核准的企业标准。在国内没有形成一定的仿制规模前，一般不会有国家标准。一是境外持有人和进口代理不会主动提出将其标准上升为国家标准，另一是国内如无成规模的仿制亦无标准的制定需求。所以进口药品的质量要求是以批准进口时核准的标准为准。当然也有例外，至于已有国家标准的进口药品，其质量应当符合国家标准或不低于国家标准的所在生产国或地区的标准。
        医疗机构制剂。医疗机构制剂是常规状态下仅限于医疗机构内部使用的一种特殊存在形态，是由省级药品监督管理部门审核批准的，通常一种制剂一个质量标准，没有通用性，所以没有也不需要制定国家标准。医疗机构配制时执行的质量标准，是省级药品监督管理部门批准其配制时核准的标准。
        中药饮片。中药饮片的情况比较特殊，一部分有国家标准，按照本款规定，有国家标准的应当执行国家标准。大部分没有国家标准，执行的是省级药品监督管理部门制定发布的中药饮片炮制规范。这在本法后面的条款中有专门的规定。由于中药饮片存在不同地区不同用药习惯的差异性，所以各省级药品监督管理部门制定发布的中药饮片炮制规范收载的品种、炮制的标准亦存在较大的差异，这也是目前条件下无法制定全国统一的中药饮片国家标准的主要原因。对于全国公认的、能统一的中药饮片炮制方法，制定了国家标准，主要收载在《药典》中。省级药品监督管理部门在许可中药饮片生产时，对所生产的中药饮片的执行标准进行核准，或执行国家标准，或执行所在地省级炮制规范。
        第二款，国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。
        本款是关于什么是国家药品标准及颁布主体的规定。国家药品标准界定在药典标准和部颁标准范围内。
        《中华人民共和国药典》简称《中国药典》《药典》，是关于药品标准的法典。我国的《药典》几乎与新中国同步，1949年10月1日新中国成立，11月即召集专家研讨药典编纂问题，第二年开始着手药典的编纂工作。1953年第一部《中国药典》由卫生部编印发行。该版药典共收载品种531种，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。1957年出版《中国药典》1953年版增补本。
        从1985年开始，每5年修订一次，截止本法修订，《中国药典》已经修订了10次。
        现行的是第10个版本，为2015年版。共收载品种5608种，其中一部收载品种2598种，二部收载品种2603种，三部收载品种137种。本版药典首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，药用辅料收载270种。
        2020年版《中国药典》已经审议通过，新增品种319种，修订3177种，不再收载10种，品种调整合并4种，共收载品种5911种。一部中药收载2711种，其中新增117种、修订452种。二部化学药收载2712种，其中新增117种、修订2387种。三部生物制品收载153种，其中新增20种、修订126种；新增生物制品通则2个、总论4个。四部收载通用技术要求361个，其中制剂通则38个。
        《药典》每次修订都会使制约药品质量与安全的一些突出问题得到有效解决，药品标准质量控制水平有新的提高，国际先进技术和经验有新的吸收，医药工业、临床用药及检验技术的发展水平有新的体现。一部分经过一段时间执行的成熟的标准会新增到《药典》中，一部分标准会因为科学的发展和新技术的运用进行提高性、完善性修订，也有一部分标准因为品种的注销不再收载。新修订的《药典》一经颁布，自执行之日起，原收载于历版《药典》的同品种药品标准同时废止。经过历次修订，《药典》作为药品标准的科学性、先进性、规范性、权威性和适宜性不断增强。
        国务院药品监督管理部门颁布的药品标准又称部颁标准，是已颁布但尚未收入《药典》的国家标准。由于历史上几次大的机构调整，国务院药品监督管理部门经历了卫生部、国家药品监督管理局、国家食品药品监督管理局、国家食品药品监督管理总局、国家药品监督管理局等变化，所以现存的部颁标准上述几个部门颁布的都有。这是在执行过程中需要注意的。某一药品的部颁标准一旦为《药典》收载，自《药典》执行之日该药品的部颁标准随即不再有效。
        国家药品标准的路径一般是经国务院药品监督管理部门核准的质量标准，到部颁标准，再到《药典》收载的标准。特殊情况下药品持有人也可根据自己对药品质量的控制能力，制定高于部颁标准或《药典》标准的企业标准，但需经国务院药品监督管理部门核准才能生效。
        国家药品标准是有别于其他国家标准独立、完整、自成一体的标准体系，由国务院药品监督管理部门颁布。
        第三款，国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。
        本款是关于国家药品标准制定修订主体的规定。
        上款规定国家药品标准由国务院药品监督管理部门颁布，但并不是由国务院药品监督管理部门制定和修订。具体的制定和修订工作则由药典委员会负责。
        药典委员会又称国家药典委员会，成立于1950年，根据本法的规定，负责组织编纂《中国药典》及制定、修订国家药品标准，是直属国务院药品监督管理部门法定的国家药品标准工作专业管理机构。主要职责是组织编制、修订和编译《中国药典》及配套标准；组织制定修订国家药品标准，参与拟订有关药品标准管理制度和工作机制；组织《中国药典》收载品种的医学和药学遴选工作，负责药品通用名称命名；组织评估《中国药典》和国家药品标准执行情况；开展药品标准发展战略、管理政策和技术法规研究，承担药品标准信息化建设工作；开展药品标准国际（地区）协调和技术交流，参与国际（地区）间药品标准适用性认证合作工作；组织开展《中国药典》和国家药品标准宣传培训与技术咨询，负责《中国药品标准》等刊物编辑出版工作；负责药典委员会各专业委员会的组织协调及服务保障工作；承办国务院药品监督管理部门交办的其他事项。
        国家药典委员会由全体委员大会、执行委员会、专业委员会和常设工作机构组成，每届任期五年，与《中国药典》的编纂修订时间相对同步。除常设工作机构外，药典委员主要从药品检验、临床、高校、科研、生产、监督管理等领域内的专家、学者中选举产生，受聘于药典委员会，承担专业委员会分配的工作任务，对所负责的药品标准进行审核并形成意见。
        国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门就是药监部门是主导，卫健部门必须参与，这是药品预防、治疗、诊断疾病的属性决定了的。所谓组织主要体现在两个方面，一方面是从国家药品标准发展的全局出发，对候选药典委员进行全面、客观、科学的评价，推荐、选举出专业门类齐全的优秀人才组成药典委员会；另一方面是两部门的主要及分管领导在各委员会担任相关要职，组织并参与相关工作的开展。
        第四款，国务院药品监督管理部门设置或者指定的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。
        本款是关于国家药品标准品、对照品标定主体的规定。
        标准品系指含有单一成分或混合组分，用于生物检定、抗生素或生化药品中效价、毒性或含量测定的国家药品标准物质。其生物学活性以国际单位（IU）、单位（U）或以重量单位（g，mg，μg）表示。
        对照品系指含有单一成分、组合成分或混合组分，用于化学药品、抗生素、部分生化药品、药用辅料、中药材（含饮片）、提取物、中成药、生物制品（理化测定）等检验及仪器校准用的国家药品标准物质。
        除标准品、对照品，国家药品标准物质还有对照提取物、对照药材、参考品等共分为五类。
        对照提取物系指经特定提取工艺制备的含有多种主要有效成分或指标性成分，用于中药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别或含量测定用的国家药品标准物质。
        对照药材系指基原明确、药用部位准确的优质中药材经适当处理后，用于中药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别用的国家药品标准物质。
        参考品 系指用于定性鉴定微生物（或其产物）或定量检测某些制品生物效价和生物活性的国家药品标准物质，其效价以特定活性单位表示；或指由生物试剂、生物材料或特异性抗血清制备的用于疾病诊断的参考物质。
        标准品与对照品以国际标准品进行标定，具有确定的特性或量值，是国家药品标准不可分割的组成部分，是国家药品标准的物质基础，是用于检查药品质量的一种特殊的专用量具和基准，也是校准设备、评价测量方法、给供试药品赋值或鉴别用的物质标准。在药品检验中，它是确定药品真伪优劣的对照，是控制药品质量必不可少的工具。
        可见药品标准品与对照品与药品标准有同等重要且不可替代的地位和作用，所以本款规定国家药品标准品、对照品由国务院药品监督管理部门设置或者指定的药品检验机构负责标定，以确认其作为标准物质的法定性。
        药品标准品对照品的标定须经3家以上国务院药品监督管理部门设置或者指定的药品检验机构协作完成。参加标定单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式，标定结果应经统计学处理（需要至少5次独立的有效结果）。标定结果一般采用各参加单位标定结果的均值表示。标准品对照品的标定包括定性鉴别、结构鉴定、纯度分析、量值确定和稳定性考察等。
        目前国务院药品监督管理部门设置的药品检验机构为中国食品药品检定研究院，是国家药品监督管理局的直属机构，“组织开展有关国家标准物质的规划、计划、研究、制备、标定、分发和管理工作”是其主要职责之一。
        国务院药品监督管理部门指定的药品检验机构，主要指省级药品监督管理部门设置的药品检验机构和第三方检验机构。一些少量的或独家品种的药品标准品、对照品，会根据实际情况指定药品持有人或生产企业所在地的省级药品监督管理部门设置的检验机构或有能力的第三方药品检验机构负责标定。
        药品标准品、对照品有药品持有人或生产企业提供、制备的，也有药品检验机构制备的，不管由谁提供、制备，都必须依照本款的规定由国务院药品监督管理部门设置或者指定的药品检验机构负责标定。否则不得作为药品标准品、对照品使用，法定检验的检验结果不具有法律效力。

辜颖

                                               《药品管理法》实务解读（三十）药品通用名
        第二十九条　列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。
        【解读】本条是关于药品通用名称及不得作为药品商标使用的规定。
        本条规定，列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。而国家药品标准是依法制定颁布的，具有法定性，因而列入药品标准的通用名称是药品的法定名称。
        药品的通用名称，是由国家药典委员会依据本法以及《中国药品通用名称命名原则》的规定命名的。同一处方或同一品种的药品只能使用相同的名称。有国际通用药品名称的，一般与国际通用药品名称一致。
        境内外首次申请注册的新药、首次进口的药品等药品注册申请拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请，由国家药典委员会对拟使用的通用名称进行核准。拟使用的药品通用名称，已列入国家药品标准或者药品注册标准的，根据审评需要或经药典委员会核准。药典委员会在核准药品通用名称时，会与申请人进行沟通交流，并将核准结果告知申请人。
        药品使用通用名称，有利于国家对药品的监督管理，有利于医生选用药品，有利于保护消费者合法权益，也有利于制药企业之间展开公平竞争。
        本条规定，药品通用名称不得作为药品商标使用，是基于药品通用名称的通用性与药品商标专用性的矛盾、排斥、不相容。药品通用名称为列入国家药品标准的药品名称，为国家所有。所有执行同一国家药品标准的药品持有人可共同享用这一标准的药品名称，且必须在生产的药品中使用这一名称。也就是说，一个药品标准有多少个持有人执行，就有多少个主体使用这一标准的药品名称。这就是药品通用名称的通用性，不归任何一个药品持有人所有。而商标具有专用性，商标注册申请经国家商标管理部门核准，即为商标注册申请人所持有，未经持有人授权任何单位和个人都不得使用，否则构成商标侵权。试想，如果允许通用名作为商标使用，其他药品持有人就无法使用，就不再具有通用性，也不再属于国家，将会出现怎样的局面。所以，从药品通用名称归属国家，所有持有同一药品的持有人共同享用的属性，以及便于药品管理、维护市场公平竞争等角度，本法必须作出药品通用名称不得作为商标使用的规定，即便是独家品种，也必须按此规定执行，因为独家品种不一定永远是独家。

辜颖

                                                       第三章　药品上市许可持有人
        本章是本次修订时新增加的一章。药品上市许可持有人制度，是经试点建立的一项全新的药品上市许可持有人对所持有的药品全生命周期负责的药品管理制度。本次修订新辟专章，从第三十条到第四十条，用11条的篇幅对药品上市许可持有人的定义、责任，对所持有药品的持有能力、委托生产销售、质量保证、上市放行、药品追溯、年度报告、持有权转让等权利、义务，作出了一系列的规定。虽然有些规定似曾相识，在旧法中或对药品生产企业或在药品管理方面有一定的体现，但修订后集中到了持有人名下，就有了新的概括和提升，并赋予了新的内涵。
        本章是对总则第六条国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度的展开，对制度相关内容的具体规定。

辜颖

                                                 《药品管理法》实务解读（三十一）药品持有人

        第三十条　药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。
        药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。
        药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。
        【解读】本条共三款，是关于药品上市许可持有人定义及责任的规定。
        第一款，规定了什么是药品上市持有人，是关于药品上市许可持有人的定义：取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。
        既然是药品注册证书的取得者，为什么叫药品上市许可持有人？药品注册申请人的注册申请，经审评审批获批取得的药品注册证书，是证明申请人获取药品上市许可的书面文件。所以注册申请一旦获批，是以药品注册证的形式证明申请人获得了药品上市许可，而成为药品上市许可持有人。所以叫药品上市许可持有人，而不叫药品注册证书持有人。
        持有人又有什么样的条件和限制，本款明确规定：一是企业，另一是药品研制机构。
        企业一般是指以盈利为目的，运用各种生产要素（土地、劳动力、资本、技术和企业家才能等），向市场提供商品或服务，实行自主经营、自负盈亏、独立核算的法人或其他社会经济组织。而法人是具有民事权利能力和民事行为能力，依法独立享有民事权利和承担民事义务的组织。也就是说持有人必须是一个组织，不管是法人还是非法人的其他经济组织，这与本条第二款的规定有关。
        药品研制机构，在这里是一个宽泛的概念，并不是专指从事药品研制的某一种某一类专门机构，而是泛指从事药品研制的所有非企业组织，包括专门研制药品的机构、为研制药品专门成立的机构，也包括药品检验、生物实验、药学教学，以及其他有条件有能力从事药品研制活动的机构。
        除企业和药品研制机构外，后面还缀了个等字，等字在法律用语中，有等内等外之说。等内表示列举后煞尾，列举结束；等外表示列举未尽，因为字数限制、尚未确定或者其他因素不便列举。从本款看，如果是列举的煞尾，不用等字完全可以，毕竟只有两项。所以应该是列举未尽，就是除了企业、药品研制机构，还可能会有其他的组织形式，甚至自然人。
        三方面分析，一方面法是相对稳定的，修改一次不容易，不会因为一些变化而修改法律适应变化。另一方面如果不后缀个等字，就把持有人固定在了企业和药品研制机构范围内，不能有突破和改变，缀了个等字，就有了增加的空间，可以在法规规章中有新的解释或列举。第三个方面，就是在最初设计药品上市许可持有人制度和在部分省市组织试点时，国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》和全国人大《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》中，是允许“科研人员申请注册新药”，“取得药品批准文号”，成为上市许可持有人的，但经试点发现，科研人员作为自然人，在现在的政策环境下，尚没有能力承担作为药品上市许可持有人应该承担的责任，没有能力对所持有药品全生命周期负责。所以本法在规定持有人的范围时，没再有科研人员的列举。但不等于以后没有这种可能，所以这个等字还应该是列举未尽之意。
        第二款，规定了药品上市许可持有人应该承担的责任。
        本法第六条中规定，药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。从哪些方面负责，本款规定：药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。
        药物非临床研究和临床试验在前面已经有对专门条款的解读，这里就不再重复。药物非临床研究的研究者和临床试验的组织者，在开展药物非临床研究和临床试验时，尚不是药品上市许可持有人。药物非临床研究的研究者或临床试验的组织者是否会成为药品上市许可持有人，要看在三期临床试验结束，是否申请注册，申请注册获批将成为药品上市许可持有人，若未申请注册而是将研制成果转让，或与他人合作，受让方或合作方申请注册，获批就是受让方或合作方为药品上市许可持有人。本款规定对非临床研究、临床试验负责，不管是药物非临床研究的研究者或临床试验的组织者，还是受让方或合作方，只要是药品上市许可持有人都必须负责，即便受让方或合作方没有参与药物非临床研究和临床试验，都要对研究和试验过程的合法性，数据的真实性、科学性、可靠性，结果的准确性负责，也就是在享受成果可能带来利益的同时，也要承担可能存在的风险。
        对于生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等应该承担的责任，在本法后面的条款中，还有专门的规定，遇到时再做解读。
        药品上市许可持有人对持有药品所承担的责任是依照本法规定的部分，而不是全部的责任，从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的其他主体，则依法承担相应责任。虽然许多时候药品上市许可持有人对所持有的药品集研制、生产、经营、储存、运输于一身，但也少有使用和零售的，更多的是由不同的专门从事某一环节的活动主体共同完成药品从研制到使用的整个过程。所以本法在规定药品上市许可持有人一系列责任的同时，对其他从事与药品相关活动的主体这方面应该承担的相应责任也在本条后面用专门的条款作了规定。
        这里对药品上市许可持有人用的是承担责任，对其他从事相关活动的主体用的是承担相应责任，突出、强调的是药品上市许可持有人在承担非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等责任中主动地位和终结作用。
        第三款，规定药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量的责任范围——全面负责。
        这一款是本法修订后的又一显著亮点，就是突出和强调法人单位法定代表人、非法人组织主要负责人，作为自然人因为在其单位组织中的地位和作用，应该承担的法律责任。并将这一突出和强调贯穿全法始终。
        法人法定代表人是由法律或法人的组织章程规定的，代表法人行使职权或进行民事活动的自然人。非法人单位主要负责人同样是由法律或组织章程规定的主持本单位全面工作具有最高决策权，并代表单位行使职权或进行民事活动、对本单位承担主要责任的担任主要领导职务的自然人。
        正因为法定代表人、主要负责人在其药品上市许可持有人单位的领导力、组织力和影响力决定了药品上市许可持有人履行法定义务的能力和成效，所以本款规定药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。这是其一，从法定代表人、主要负责人在其组织中的法定地位和作用作出规定。其二，从多年来的实际情况看，持有药品批准文号生产企业的法定代表人、主要负责人更多的是将主要精力放在经济效益上，不重视、重视不够、将药品质量的责任交由分管质量的副职负责的现象并不鲜见。其三，从本法规定的药品上市许可持有人对所持有药品承担的责任看，没有其法定代表人或者主要负责人对药品质量的全面负责，就无法将其所有的责任履行落实到位。其四，本法本次修订加大了处罚到人的力度，对自然人的法定义务作出规定，也使处罚到人有据可依。

辜颖

                            《药品管理法》实务解读（三十二）持有人质保体系
        第三十一条　药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。
        药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
        【解读】本条共两款，是关于药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系的规定。
        本法第六条中药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责，是药品上市许可持有人制度的核心内容，也是建立这一制度的目的和意义所在。本条就是要求药品上市许可持有人建立质保体系，对所持有药品安全性、有效性和质量可控性负责的规范性规定。
        第一款，药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。
        在建立药品上市许可持有人制度之前，是要求药品生产企业应当建立药品生产质量保证体系，并经过多年的建设和完善，基本形成比较完整的药品生产质量保证体系，当然在之前药品生产企业都是实际意义上的药品上市许可持有人。药品上市许可持有人制度建立之后，药品上市许可持有人不等同于药品生产企业，药品质量保证体系的内涵和外延都发生了变化，建立要求也有不同的内容和意义。
        药品上市许可持有人应当建立的药品质量保证体系，是通过一定的人员机构、制度机制、工作程序、技术能力、方式方法等构成药品全生命周期质量保证活动系统化、标准化、规范化的有机整体。包括药品设计过程的质量保证、生产过程的质量保证、经营过程的质量保证、使用过程的质量保证。
        设计是质量保证的前提。设计过程的质量保证是质量源于设计理念在药品研制中的应用。质量源于设计 （ quality by design，QbD）理念由美国著名质量管理专家朱兰（Joseph M. Juran）博士1970年代提出，最早被应用于汽车工业，用于提高汽车产品质量。2004 年 9 月，美国 FDA 在《21 世纪药品生产质量管理规范——一种基于风险的方法》 中正式采用这一理念，将其扩展至药品的研发、生产和商业应用。2006 年6月，人用药品注册技术国际协调会议（ICH）在 ICH Q8指南中明确了这一理念的定义，即以预先定义的产品目标作为研发的起点， 基于科学和风险管理的方法，加强对产品和过程的理解以及过程控制，通过合理的实验设计（design of experiment，DOE），研究产品质量属性与原料质量属性和过程参数之间的关系。在多响应变量下， 建立能满足预定义目标且工艺稳健的设计空间 （design space，DS），并根据设计空间进行质量风险管理，建立药品质量控制策略。我国的药品研制几乎在同一时间引入了这一理念。目前，质量源于设计理念理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用。
        设计过程是药品质量的最早孕育过程，研制的质量“先天”决定着药品的质量，从一定意义上说，药品的设计研制从一开始就决定了该药品的质量水平。设计标准是制造过程必须遵守的标准和依据，而使用质量则是设计质量、制造质量、经营质量保证完善程度的综合体现。药品上市许可持有人对产品的设计，不仅仅是要考虑到生产出来的药品符合药品质量标准的要求，而且还应考虑到是否便于经营储运过程中的质量保证，考虑到便于使用和使用时仍符合质量标准的要求，仍是安全有效的。因此，设计研制过程的质量保证是全面质量管理的起点，是药品上市许可持有人质量保证体系中首要的一环。
       生产是保证质量的实现。生产过程的质量保证就是生产主体在生产药品的过程中，根据所生产药品保证质量的设计要求，通过一系列的组织管理、工艺规程、过程控制、质量检验等手段和措施，使生产出来的药品达到设计要求并符合经核准的质量标准，是实现产品设计的过程。药品正式投产后能否达到质量标准，在很大程度上取决于生产的技术能力及制造过程的质量管理水平。
        经营是保证质量的持续。经营过程的质量保证就是经营主体在经营的过程中，根据所经营药品质量保证的要求，通过一系列的管理手段和技术措施，使药品从出厂到进入药品使用单位，始终处于符合药品质量标准的优良状态。
使用是保证质量的检验。使用过程的质量保证就是使用者在使用的过程中，根据药品标签说明书的规定对症使用药品，获得与标签说明书基本一致的疗效或引起的其他反应。使用是检验药品最终质量的过程，是药品上市许可持有人建立药品质量保证体系的出发点和落脚点。药品质量的好坏，最终的安全性和有效性是看使用者的评价，包括患者的评价和医务人员的评价。
        药品质量保证体系的建立和运行，是需要人来运作的，所以本款规定药品上市许可持有人要配备专门人员独立负责药品质量管理。
        对于药品质量管理，本法修订前以及以往的法规规章都有一系列关于质量管理人员配备的规定，但这一次对药品上市许可持有人的规定与以往不同的是有两个关键词值得注意：
        专门人员
        独立负责
        因为药品上市许可持有人对于保证所持有药品质量的内容范围和持续时间与药品生产企业、经营企业和使用单位均有所不同，所以对人员的配备和开展质量管理的方式，也需要有不同的规定。
        专门人员至少包括以下几点：
        一定的数量。首先要有一定数量的从事质量管理的人员，多少为宜，应视药品上市许可持有人的规模而定。规模包括三个概念，一个是自身的体量，另一个是持有的品种，第三个是品种的销售和市场占有或覆盖率。对于一个药品上市许可持有人，或一种或两种或三种情形都具备。对于自身体量大、持有品种多、市场占有覆盖率广，或委托生产、销售多的药品上市许可持有人，人员的配备应该多，应与其规模相适应、与其质控环节相适应。即便是不大，规模再小，除去兼职的，药品质量授权人、专职质量管理人员是必不可少的。
        专业知识和专业能力。一是具备与所持有药品品种的类型相适应专业知识，中药、化药、生物制品，预防、治疗、诊断，口服制剂、注射制剂、喷剂、贴剂等不同的剂型，应当接受过与之相关的学历教育、岗位培训，具有丰富的专业知识和从业背景。另一是具备对所持有药品全生命周期或某一环节实施质量管理的专业能力，包括结合实际运用专业知识的能力，严格执行法律法规、技术规范和标准的能力，发现、分析、处置质量风险和事件的能力，考察、调查、认证受托单位保证质量安全生产、经营、使用所持有药品的能力，收集、整理、报告提高药品质量、改进药品质量管理意见和建议的能力等。
组织成员。不是独立的自由个体的存在，而是质量管理组织中的一个成员，并是构成组织的一分子，受组织的安排、约束，履行固定的岗位职责，完成临时性的工作任务，依靠组织并发挥组织的作用。
       独立负责的独立性主要体现在：
        完整的组织架构。存在于药品上市许可持有人组织之中，与研发、生产、经营并行，贯穿于其中但又不受其影响，横向到边，纵向到底，管理权限责任层级明确，具有承担保证药品质量责任能力的组织系统。这个架构的底层，位于研制、生产一线，由专职或是兼职人员撑起；高层是专设的质量管理机构，负责所有质量管理的日常事务，维护质控体系的运行；顶层是主管药品质量的决策层高管直至法定代表人或主要负责人。组织内部下级对上级负责，全体对质量负责人或质量授权人负责，质量负责人或质量授权人对法定代表人或主要负责人负责，同时接受药品监管部门有关药品质量管理的业务指导，并具有依照法律规定直接报告的权限。完整的架构使这个组织是具有效率、活力和担当，能够发挥组织的作用和优势。完整的组织架构是独立负责的组织保证。
       自成一体的管理制度。健全的药品质量管理制度且自成体系，这些制度包括岗位职责、目标责任、巡察检查、报告通报、追责问责、应急处置、执行反馈等构成药品质量管理的制度保证，使每一个药品质量管理行为都有章可循、有制可执。
        闭环的运行机制。从质量目标的制定、下达、分解、执行，到执行结果的分析、评估、认定，闭环运行，不管与所持有药品的生产、经营、使用的具体环节怎样交集，均不因其经济或其他利益影响，保持质量管理机制的有效运行。闭环的运行机制是独立负责能力得以实现的有效载体。
        有效的逐级赋权。从法定代表人或主要负责人开始，逐级赋予质量管理的权限，增强药品质量管理人员对所管理事项的裁量权，提高自主、自觉执行法律法规及技术规范、质量标准的意识、信心和能力。
        第二款，药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
        本款是关于药品上市许可持有人对所持有的药品委托之后进行质量保证的规定，主要是通过定期审核的方式，对受托企业的质量保证和控制能力进行监督。本款作为新增内容，其新之处在于：
       1.规定了对所持有药品不在直接控制范围保证药品质量的方法。特别是非药品生产企业的药品上市许可持有人，所持有药品的生产只能委托具有生产能力的药品生产企业，即便药品上市许可持有人是药品生产企业，所持有药品的经营也不是完全由自己完成，需要委托或销售给药品经营企业经营。从发挥现有资源最大经济社会效益的角度，委托生产经营对于委托的药品上市许可持有作受托的药品生产经营企业，是双赢，有利于减少投资、避免投资风险，节约生产经营成本，提高产业发展的专业化、规模化、现代化水平。当委托需求越来越旺盛、受托市场越来越成熟的情况下，委托方如何选择受托方，使受托方对委托生产经营的药品始终保持具有质量保证和控制的能力，本款规定的方法就是委托方对受托方的药品质量保证和控制能力进行定期审核和监督，使之质量管理体系具备并持续满足委托需求的质量保证和控制能力。进而承担对所持有药品质量安全有效的责任。
       2.赋予了药品上市许可持有人对受托企业质量管理能力审核和监督的权利。本款既是对药品上市许可持有人的法律要求，也是法律赋权。即药品上市许可持有人有权利对拟委托和已委托的药品生产、经营企业的质量管理体系、质量保证和控制能力进行审核和监督，受托企业必须依法接受审核和监督，不得以任何理由推托、拒绝、隐瞒。尤其是在委托关系形成后，无论是委托方还是受托方，都应该依照本款的规定，定期进行审核和组织监督。委托方和受托方经委托互相获利，而委托方位于主动，因而作为委托方的药品上市许可持有人，应依照本款规定理直气壮的行使审核和监督权利，受托方在委托方的审核监督过程，始终保持并不断增加委托药品的质量保证和控制能力。某种意义上有受托意愿并具备受托生产、经营条件的企业，药品质量管理体系越完备，药品质量保持和控制能力越强，获得委托的机会越多，越有利于企业的发展。
        3.体现了质量保证和控制能力将成为委托选择的最终决定项。决定委托的因素很多，质量管理体系的建设、药品质量保证和控制能力只是其中之一。经济上是否有利可图，服务的态度、水平和质量，出现问题的责任分担等，都是影响委托选择的重要因素。而本款的这一规定，则增加了质量保证和控制能力在所有因素中的分量成为最终是否委托的决定项，其他都可以谈，都可以讨价还价，唯独质量保证没有余地，即便其他条件都满足，质量管理体系和质量保证控制能力达不到要求，仍然不能委托。作为委托方的药品上市许可持有人对所持有的药品承担全生命周期的质量责任，在进行委托决定时，对于质量保证这一点是绝对无庸置疑的。

辜颖

                                          《药品管理法》实务解读（三十三）药品委托生产
        第三十二条　药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。
        药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。
        国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。
        血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。
        【解读】本条共四款，是关于药品上市许可持有人委托生产药品的规定。
        药品可以委托生产，延续了以往的规定。在未实施药品上市许可持有人制度之前，药品生产企业之间的药品委托生产一直存在和法律所允许的，但不算普遍，实际委托量与应该和可以委托的量还存在相当的差距。药品品种的低水平重复与药品生产线的低水平重复同时存在且几乎同量，个中原因很复杂，但法律规定不够明确、细致、操作性不强，应是不可忽视的重要原因之一，也与现代产业的发展趋势不相适应。所以本法在对药品上市许可持有人制度进行规定时，对药品委托生产有了专门的更为具体、可操作的要求。
        第一款，药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。
        本款是关于药品上市许可持有人对所持有人药品可以自己生产，也可以委托生产的规定，从法律上赋予了药品上市许可持有人决定药品由谁生产的选择权。如此规定，主要基于以下几个方面的因素：
        1.历史规定的延续。在实行药品上市许可持有人制度之前，药品委托生产就是法律所允许的，药品生产企业作为药品的实际持有人会将自己的药品委托其他符合条件的药品生产企业生产，而且委托生产能够保证药品质量的安全有效，并产生了非委托生产所不具有的社会经济效益。所以对于一个好的制度规定，应予以延续。
        2.药品上市许可持有人的构成。从本法对药品上市许可持有人的定义，其构成可分为两大类，即药品生产企业和非药品生产企业的其他企业、机构。对于非药品生产企业的药品上市许可持有人，有了本款的规定，就可以不再建立自己的药品生产企业或生产基地，直接委托符合条件的药品生产企业生产。
        3.切合产业分工的发展趋势。代工在国际分工的大环境下，从研制、生产、销售的产业链中分离出来，专注生产，将产品做到极致，已成为一种趋势和成熟的产业分工模式，在一些产业显示出强劲的分工优势。药品委托生产虽不同于代工，但有一定的相似性。允许药品委托生产为代工优势在药品产业的应用提供了法律依据，是对产业分工发展趋势的一种切合。比如研制能力强的药品上市许可持有人专注新药的研发，药品生产企业专注药品的生产，各自把自己的擅长发挥到极致，有利于药品安全、有效、可及目标的实现。
        4.现有资源的有效利用。药品上市许可持有人无生产能力或生产能力不足，有委托的市场需求，而一部分符合条件的药品生产企业产能富裕或开工不足，有受托的市场空间。允许委托生产则牵线双方，既解决了无产能或产能不足之需，又使富裕或闲置的资源得到了有效利用，与国与民都有百利而无一害。
        5.投放市场和回报速度的提高。药品注册申请获批成为药品上市许可持有人后，将持有的药品委托生产，可省去生产基地的资金投入和建设时间，缩短药品上市销售的周期，对于药品上市许可持有人可提前获得药品研制投入的回报，对于公众可尽早多一种药品治疗的选择。
        对于是否委托生产，药品上市许可持有人更多的是出于经济和所持有药品的技术性考虑。二者权衡在持有药品技术秘密不会泄露，或对于受托企业不成为秘密的情况下，才会从经济的角度考虑是否委托生产。所以对于新药、对于独家注册上市的品种，一般都是药品上市许可持有人自己生产，在目前的市场环境下，委托生产存在着较大的风险。但药品上市许可持有人制度的建立和本法的施行，这一现象在未来有可能发生改变。
        第二款，本款是关于药品上市许可持有人自行或委托生产药品条件的原则规定。
        1.药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证。药品上市许可持有人持有的只是药品上市的许可，并不包括药品生产的许可，如药品上市许可持有人自行生产药品，就必须另外取得药品生产许可。我国的药品管理是分环节管理的制度设计，包括研制、生产、经营、使用，每个环节都必须取得独立的行政许可。前三个环节由药品监督管理部门许可发证，后一个环节由卫健部门许可发证。当然后一个环节不叫使用许可，叫医疗机构执业许可，但只有获得医疗机构执业许可，才可以合法使用药品。所以不仅是生产，即便是经营药品，不包括所持有药品的销售，也应当另行取得药品经营许可。如何获得药品生产许可，条件和程序是什么，本法第四章药品生产有专门的规定。
        2.委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。什么样的药品生产企业为符合条件？起码应达到以下几个方面：
        首先，应当取得《药品生产许可证》，且具有委托生产药品的生产范围。
        其次，应当通过与委托生产药品相关的《药品生产质量管理规范》各类检查，具有严格组织实施《药品生产质量管理规范》、保证有关药品委托生产的所有活动符合《药品生产质量管理规范》相关要求的能力。
        第三，应当具有委托生产药品的生产能力。
        第四，应当有健全高效的药品质量管理体系，具备保证和控制委托生产药品质量达到或不低于国家药品标准的能力。
        第五，应当具有执行质量协议，有效控制生产过程，确保委托生产药品及其生产符合注册和《药品生产质量管理规范》要求的条件和能力。
        第六，依据本法制定的法规规章规定的其他药品委托生产的条件，以及药品上市许可持有人认为需要的其他条件。
        随着药品上市许可持有人制度的建立和完善，非药品生产企业药品上市许可持有人会越来越多，委托市场会越来越大，药品委托生产在成为常态后会逐渐呈规模化趋势。药品生产企业符合法律法规规定的药品委托生产的条件越多越全，获得的商机也会越多。
        3.药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。
        药品上市许可持有人经考察、调研、论证确定委托药品生产的企业后，需要确立委托关系，约定委托和受托双方的权利和义务，而这种关系应当是符合相关法律规定的和受法律保护的。
        首先确定委托关系。本款中规定是以签订委托协议形式，确定委托关系。通常由药品上市许可持有人与拟委托的药品生产企业，就委托生产的范围、委托方的责任、受托方的责任、委托期限、验收标准、价格、结算方式和交货期限、违约责任、争议解决办法，以及其他需要约定的事项等，在协商一致的基础上，签订委托协议。之所以这里用协议，未用合同，最主要的是突出和强调委托和受托双方就需要约定事项的协商，这是药品委托生产所具有的特殊性所决定的。因为药品不同于其他商品，除去委托生产经济上的属性和法律上的民事属性外，其安全性有效性对原辅料运用，生产过程的工艺方法、规程规则、内部控制、技术应用等，都有极具个性的要求或涉及商业秘密，有太多的事项需要双方协商、确认、承诺和约定。
        其次质量协议。由于药品的特殊性和对质量要求严谨性，仅以委托协议建立的委托法律关系，仍不能满足保证委托生产药品的质量要求，所以本款中规定在签订委托协议的同时，还应签订委托生产质量协议，以强调药品质量在委托生产中的重要性和构成委托生产的必要条件。委托生产质量协议是药品上市许可持有人和受托药品生产企业就委托生产药品，落实本法和依据本法制定的药品管理法规规章及药品生产质量管理规范规定的各项质量责任、保证药品生产全过程持续符合法定要求、双方应当履行的药品质量保证义务等，经共同协商达成一致后签订的具有法律效力的双方共同遵守和执行的条文。不同于委托生产协议的是，质量协议注重和强调不仅仅是最终产品符合国家药品质量标准，而是法律法规、技术规范、核准事项有关委托生产药品质量的规定、规程、要求、标准在委托生产的过程中，委托方和受托方双方责任的划分，哪些是委托方该承担和履行的，哪些是受托方该承担和履行，哪些委托和受托双方应该共同承担和履行的，是保证委托生产从开始到结束全过程合法双方责任承诺的商议结果形成的成文约定。
      第三履行约定。药品上市许可持有人和受托药品生产企业，签订委托生产和质量协议后，还应当严格履行协议约定的义务，这是本款对药品委托生产的又一规定。尽管协议本身就有不履行约定的违约条文，可以约束制约协议双方，但本法仍旧对约定作出严格履行的规定。显然是强调药品委托生产严格履行协议约定的重要性。协议是合同的一种类型，受《合同法》调整，本法之所以再行规定，就是表明药品委托生产协议和质量协议，不仅受《合同法》调整，还受本法调整。特别是质量协议，极具药品的特殊性，从内容到格式都有专门的规定和要求，这在第三款会有进一步的明确。于是就有了药品委托生产协议和质量协议是本法要求签订的，协议的内容格式本法要求药品监管部门制定协议指南，所以必须严格履行协议约定的逻辑关系。
        第三款，国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。
本款是对药品监督管理部门在药品委托生产中的监管任务和责任作出的规定。主要是两方面的内容，一是制定质量协议指南，另一是指导、监督委托受托双方履行药品质量保证义务。
        质量协议指南。规定由国务院药品监督管理部门制定。制定药品委托生产质量协议指南，是本法修订中新增加的内容，是为适应药品上市许可持有人制度的建立，药品委托生产渐呈常态化、规模化趋势，为药品委托生产质量协议签订双方提供依据和参考。药品委托生产质量协议指南的内容主要包括，目的和范围，法律法规依据，委托方、受托方及共同的工作要求，厂房设施设备、物料与产品、确认与验证、生产管理、质量控制与质量保证、投诉和不良反应报告、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等具体要求。目前国家药监局已将《药品委托生产质量协议指南（征求意见稿）》《药品委托生产质量协议参考模板（征求意见稿）》向全国公开征求意见。
        指导监督质量保证义务履行。上一款中对药品上市许可持有人和受托药品生产企业严格履行协议约定的义务作出规定，本款则是对药品监督管理部门提出要求。一是指导，二是监督。
        作为监管部门的指导，主要是政策指导，通过制定部门规章、规范性文件、技术指南等，提出履行约定药品质量保证义务的原则、要求、方法，进行指点和引导；其次是宣贯指导，通过组织举办培训，宣贯法律法规和技术规范有关履行约定药品质量保证义务的规定，强化委托受托双方的履行约定义务的意识和技术，提高严格履行约定义务的自觉性和能力；再就是在监督中指导，通过许可、备案、核查、检查等直接接触药品上市许可持有人和受托药品生产企业的机会，就履行约定义务的目的意义、条文设置、能力要求、方式方法等具体问题，进行面对面的微观指导。
        监督履行药品质量保证义务，是药品监管部门利用法律赋予的监管手段和方法，对药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务情况进行监督。一是双方约定的质量保证义务是否符合法律法规、技术规范的规定和药品监管部门的要求；二是双方约定义务的履行范围和事项是否能满足委托生产药品的质量保证要求；三是双方履行约定义务的实际能力是否能达到委托生产药品的质量保证要求；四是药品委托生产的进度是否与履行约定义务的状况相吻合；五是委托生产的药品出现质量问题和不良反应与约定义务的履行是否存在关联性，或委托方、或受托方、或共同的责任等。监督或单独专项进行，或结合对药品上市许可持有人和受托药品生产企业的日常监管一并进行。监管部门监督的意义不仅是监督一方或双方药品质量保证义务的履行，更重要的是监督委托受托双方是否为了谋取不正当的利益，共同以虚假欺骗的手段履行药品质量保证义务的情形。
        第四款，血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。
        本款是关于药品委托例外的规定，即除另有规定外列明不得委托生产的药品。主要是高风险和列入特别管理的药品。
        血液制品，指源自人类血液或血浆的治疗产品，由人的血液分离提取制成，是以健康人血液为原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备的生物活性制剂。血液制品发展至今，已列入《中国药典》的制品有静脉注射用人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、肌注人免疫球蛋白、抗人淋巴细胞免疫球蛋白、狂犬病人血白蛋白、破伤风免疫球蛋白、人纤维蛋白原、 乙型肝炎、人胎盘血白蛋白、冻干人凝血酶、抗凝血酶－Ⅲ、外用冻干人纤维蛋白粘合剂等。由于血液制品是以健康人血液为原料的生物活性制剂，所以对血浆的采集、生产和经营都有特殊的规定和要求。涉及到血浆来源的合法性和安全性，生产设备、生产工艺管理和过程控制的独特性，具有高于一般药品的特殊风险，所以不宜委托生产。为了加强血液制品的管理，国务院根据本法和传染病防治法专门制定了《血液制品管理条例》，以预防和控制经血液途径传播的疾病，保证血液制品的质量。
        麻醉药品，是指对中枢神经有麻醉作用，连续使用、滥用或者不合理使用，易产生身体依赖性和精神依赖性，能成瘾癖的药品。麻醉药品应用于临床，可使使机体或机体一部分暂时失去感觉，以达到无痛或减痛的目的，多用于手术或某些疾病的治疗。麻醉药品并非毒品，但因其所具有的依赖性和成瘾性，易被作为毒品使用，所以一直属于国家管制的药品。其生产、经营有严于一般药品的管理制度和要求，主要是防止流弊，进入非法渠道作为毒品危害社会和公众的身心健康。从原料、中间体到成品，不能有任何的闪失和差错。委托生产容易增加流弊的风险，一旦出现问题两个主体责任难以分清。所以我国对麻醉药品实行定点生产制度，不得委托生产。我国麻醉药品实行目录管理，不管是阿片类、可卡因类、大麻类、合成麻醉药类，还是其他易成瘾癖的药品、药用原植物及其制剂，凡是列入麻醉药品目录的均为麻醉药品。目录由国务院药品监督管理部门、公安部门、卫生健康部门联合公布，每次公布目录中的品种会有增减。
精神药品，精神药品是指直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。依据人体对精神药品产生的依赖性和危害人体健康的程度，将其分为一类和二类精神药品。由于精神药品的依赖性和易对人体健康产生危害，亦属于国家管制药品。与麻醉药品一样，其生产、经营有严于一般药品的管理制度和要求，也是实行定点生产制度，不得委托生产。我国精神药品实行目录管理，凡是列入目录的都是精神药品。精神药品目录通常情况下会与麻醉药品一同由国务院药品监督管理部门、公安部门、卫生健康部门联合公布。同样每次公布目录中的品种会有增减。除了集中公布，遇有新注册的精神药品、已注册药品发现具有精神药品属性的，也会针对具体品种作列入目录的个别公布。
        医疗用毒性药品，系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。正是因为毒性药品的这一特性，其生产过程具有十分严格的管理和监督制度，任何差错都有可能对社会产生严重危害。所以同样不适用委托生产。毒性药品同样也是实行目录管理，具体品种由国务院药品监督管理部门会同卫生健康部门规定。现行的目录品种出自于《医疗用毒性药品管理办法》（国务院令第23号），共39个品种，其中毒性中药品种28种、西药毒药品种11种。
药品类易制毒化学品，是指《易制毒化学品管理条例》中所确定的麦角酸、麻黄素等物质，列入品种目录的有麦角酸，麦角胺，麦角新碱，麻黄素、伪麻黄素、消旋麻黄素、去甲麻黄素、甲基麻黄素、麻黄浸膏、麻黄浸膏粉等麻黄素类物质。上述物质包括可能存在的盐类，包括原料药及其单方制剂。药品类易制毒化学品，本身不是毒品，但由于其具有易成为制毒原料的属性而受到严格的管制。除了要取得药品生产许可外，还应当取得国务院药品监督管理部门批准的《药品类易制毒化学品生产许可批件》，变更药品生产许可证，增加药品类易制毒化学品的生产范围并标注生产产品的具体名称。所以这类药品亦不适用委托生产。
        本款规定上述五种药品不得委托生产，是原则规定或一般性规定，同时又开了个口子，规定国务院药品监督管理部门另有规定的除外。这里把例外的权限赋予了国务院药品监督管理部门。法是稳定的，无法预测到所有情况并一一规定，遇到情况紧急修法亦是不现实和无法做到的。所以这里可能会有两种情形，一种是国务院药品监督管理部门以规章、文件的形式，规定委托生产的具体品种和条件；另一种是发生突发事件紧急情况下对某一品种、某些达到一定条件的企业可以委托生产的应急规定。法律赋权，留有应变的余地，是本法修订呈现的又一亮点。

辜颖

《药品管理法》实务解读（三十四）药品上市放行

        第三十三条　药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。不符合国家药品标准的，不得放行。

        【解读】本条是关于药品上市许可持有人药品上市放行的规定。

这是在药品生产结束到上市销售之间，增加了一个放行的环节。无论是药品上市许可持有人自行生产的药品，还是委托药品生产企业生产的药品，药品持有人都要对其进行审核，履行放行程序。这一规定制定的意义在于：

        一是落实药品上市许可持有人对持有药品负责的责任。本法规定，药品上市许可持有人对所持有药品全生命周期质量负责，不是概念，不是口号，不是空泛的原则要求，而是要落实到药品生命周期的各个过程。本条规定药品上市许可持有人对生产企业出厂放行的药品进行审核，就是将药品上市许可持有人的责任在药品生产结束上市销售前这个节点上，进行具体的落实。

        二是将药品上市许可持有人对所持有药品负责的责任落实到人。前面多次解读到，将药品质量安全有效责任落实到人，是本法本次修订的一大亮点，此处亦然。质量制受权人签字方可放行，就是将药品上市许可持有人对所持有药品在这一节点的质量责任落实到了质量受权人头上。谁签字谁负责，本条规定质量受权人签字，既是赋权，也是赋责。

        三是新增加了一道把住药品质量的关口。出厂放行不是新要求，多年来的药品监管实践证明，是把住药品质量的一个关键且有效的关口，目前已经形成了比较成熟的经验和做法。但作为对药品上市许可持有人的必须执行的制度性要求，却是本法的新规定，是在药品生命周期的关键节点，增加了一个新的法定质量关口。

        1.建立放行制度

        一般以为药品生产出来经检验符合国家标准即可投放市场，这是落后的狭隘放行的认识和做法。长期以来，相当一部分药品生产企业都是以检验合格作为投放市场放行标志和依据的，虽然经过GMP的实施情况逐步好转，但到目前为止，仍然还有一些药品生产企业这样做。药品标准确实是判定药品质量的法定依据，但不是唯一依据。由于药品标准自身的局限，如无法涵盖药品质量的所有因素、自身的缺陷和滞后，直接接触药品的包装材料和容器对药品质量的可能影响，以及环境等其他因素对药品质量的影响。所以药品经检验合格，只是证明这批药品此时符合药品质量标准，不等于以后还符合药品质量标准，不等于不存在安全和有效性方面的风险和隐患。因而本法规定的药品上市放行是对药品质量综合评价后，包括检验合格在内的过程性决定。

药品上市放行，是对生产出来的药品成品进行质量评价，作出批准投放市场决定的操作。这个操作不是随意进行，任意而为，而是应当按照一定的规则和流程进行。这个规则和流程，就是本条规定的药品上市许可持有人建立的药品上市放行规程，是将药品从原辅料、包材，生产工艺、生产数据，到成品检验，所有的标准、要求和规定，按照药品的生产流程，采取的满足作出是否放行决定的一系列前后相继的行动组合，以确保药品质量，保证药品生产的全部过程符合药品注册和药品生产质量管理规范的要求。

规程的内容主要包括：

        （1）确认主要生产工艺和检验方法经过验证；

        （2）确认所有必需的检查、检验已全部完成，并综合考虑实际生产条件和生产记录；

        （3）确认所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；

        （4）确认需要变更的事项已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；　　

        （5）确认对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；

        （6）确认所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理。

        规程的建立应经历起草、征求意见、签署、发布等几个阶段。

        起草，应建立专门的起草小组，或聘请第三方专业机构。起草应根据相关法律法规、技术规范以及药品的注册要求、核准的生产工艺，结合实际的生产设备、设施和生产能力进行，并全员参与。

征求意见，应充分，一是面要广，所有与规程相关的人员都要征求到，从决策层到管理层到相关岗位；另一是要有深度，应是在对规程理解上的意见或建议的表达。对于非药品生产企业的药品上市许可持有人，可以征求拟委托药品生产企业的意见或具有持有药品生产能力企业的意见。　

        签署，药品放行规程作为本法规定的决定药品投放市场的制度性文件，应有药品上市许可持有人的法定代表人或授权委托人签署。

        发布，应以药品上市许可持有人的名义作为基本管理文件发布，以保证规程的权威性和严肃性。

       规程发布后，还应根据规程的实际执行和运行、法律法规和技术规范的修改、生产检验设备设施的升级、事项变更等情况，不断修订和完善。

        2.进行放行审核

        根据药品放行规程，由药品上市许可持有人对所要放行的药品进行审核。审核应当建立审核小组，由具有相关学历、职业经历具备审核能力的人员组成，对放行需要审核的事项进行分工协同的集体审核。组长通常由质量受权人担任。

        对于受托生产的药品生产企业，应当认真配合药品上市许可持有人的放行审核，提供真实、完整的放行审核所需要的文件、资料、记录、数据、实物，包括影像资料和电子数据。

        审核结束应当有明确的审核结论，或符合放行条件，或不符合放行条件，或其他意见。

        3.实行签字放行

        经审核符合放行条件可以投放市场销售的，需经质量受权人签字同意方可放行。这也是本法将放行责任落实到具体人的专门规定。放行审核是审核组审核人员的集体行为，是否符合放行条件的结论也是集体作出的，但本条赋予了放行的签字责任，意味着签字人一旦签字批准放行，将对放行的审核结论承担法律责任。这也是本法将相对人的法律责任落实到自然人的又一体现。

        4.不得放行情形

        本条规定，不符合国家药品标准的，不得放行。这是经审核不予放行的否决项要求。需要注意的是不符合国家药品标准的不得放行，并不是符合国家药品标准的就可以放行。这里如此规定，是明确药品是否符合国家药品标准是决定能否放行否决项。决定药品能否放行的因素很多，是否符合国家药品标准只是其中一项。药品符合国家药品标准，但其他项不符合放行条件的，或不得放行，或有条件放行。但不符合国家药品标准的，一定不得放行。

        对于疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国务院药品监督管理部门规定的其他生物制品，放行前还应当取得批签发合格证明。这在药品上市许可持有人建立的药品放行规程中，应有专门的内容予以明确。

辜颖

《药品管理法》实务解读（三十五）持有人药品销售

        第三十四条　药品上市许可持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。

药品上市许可持有人自行销售药品的，应当具备本法第五十二条规定的条件；委托销售的，应当委托符合条件的药品经营企业。药品上市许可持有人和受托经营企业应当签订委托协议，并严格履行协议约定的义务。

        【解读】本条共两款，是关于药品上市许可持有人销售所持有药品的规定。

        本条在以往药品生产企业销售本企业注册生产药品规定的基础上，做了新的调整，增加了新的内容。因为药品上市许可持有人包括药品生产企业，但不仅仅是药品生产企业，有关药品生产企业销售本企业注册生产药品的规定，已不能涵盖和调整。所以必须有新的规定与之适应，作为药品上市许可持有人制度的一部分，且是不可缺少的重要部分，以保证药品上市许可持有人的利益，保护药品上市许可持有人药品研发的持久积极性。

        第一款，是关于销售持有药品的规定。

        对药品上市许可持有人所持有的取得药品注册证书的药品的销售，作出了三方面的规定：

       1.自行销售

        规定药品上市许可持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品。生产企业销售自己生产的产品（受托生产、代工的除外），天经地义，早已成为共识，因为这是生产企业实现产品价值，获取利益的必经环节。药品生产企业亦是如此，本法修订前及配套的法规规章也都规定药品生产企业可以销售经注册取得药品批准文号的药品。药品上市许可持有人制度建立后，药品上市许可持有人不仅仅是药品生产企业，还有非药品生产企业，所以需要对药品上市许可持有人销售所持有的药品作出规定。

        2.委托销售

        规定药品上市许可持有人可以委托药品经营企业销售所持有的药品。这是新规定，本法修订前以及依据本法制定的配套法规规章，均未有药品委托销售的规定。虽然一直有类似的情况存在，比如政府采购中标药品的委托配送、所生产的药品由药品经营企业全权代理销售等，但没有使用委托销售这一说法。这次规定可以委托销售，一来给药品上市许可持有人销售药品多了一项选择，持有人可以根据自身的实际情况和未来的发展方向，选择委托销售。二来对于非药品生产企业的药品上市许可持有人，或缺乏销售人才、渠道、资金的药品上市许可持有人，可以不用自建销售渠道、布置销售网点和投资用于销售的设施设备及场地，减少销售成本，特别是科研机构的药品上市许可持有人，以便将更多的精力、资金投入到新药的研发、创制和提高药品质量的安全性、有效性以及生产效率上。三来有利于促进药品经营业的健康发展，做大做强药品经营企业，促进药品经营的规模化。法律允许药品委托销售后，会有越来越多的药品上市许可持有人选择委托销售，包括一些原本自己销售的药品生产企业，药品销售市场会因此进一步整合优化。服务质量优、市场覆盖广、委托费用低、追溯系统全、行业口碑好的药品经营企业，会有更多获得委托销售的机会。受托机会越多，销售量越大，销售成本越低，市场竞争力越强，获得委托的机会越多，进而优胜劣汰，促进药品经营业的良性发展。

        3.零售取证

        规定药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。这是对药品上市许可持有人自行销售药品的例外性规定。本法规定的自行销售和委托销售，都是指药品上市许可持有人将所持有的取得药品注册证书的药品批量销售给非终端用户，是一种有数量和范围限制的销售规定。超出这个限制，将药品销售给非经营、使用单位的个人，就属于药品零售活动，就应当取得药品经营许可证，而这个药品经营许可证的经营方式还应该是零售。即便药品上市许可持有人零售的是自己持有的取得药品注册证书的药品，同样需要取得药品经营许可证。之所以这样规定，主要是出于规范药品市场秩序的考虑，也是以往规定的延续。因为药品零售不同于批量销售，由于销售对象是终端用户，在保证药品质量安全性、有效性和合理用药上有不同的规定和要求。

        第二款，是关于销售条件和要求的规定。

        本款对药品上市许可持有人自行销售或委托销售所持有药品应当具备的条件和要求进行了规定。

        一、自行销售条件

        规定药品上市许可持有人自行销售药品的，应当具备本法第五十二条规定的条件。本法第五十二条是关于从事药品经营活动应当具备条件的规定。这一条列在——第五章药品经营，表明药品上市许可持有人自行销售所持有的药品，属于经营活动，应当具备四个方面的条件：

        （一）有依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员；

        （二）有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施和卫生环境；

        （三）有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员；

        （四）有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品经营质量管理规范要求。

        之所以要作出这样的规定，主要是基于非药品生产企业药品上市许可持有人，本法修订前，对于药品生产企业销售自己生产的药品，没有应当具备药品经营条件的规定。因为经过许可和药品生产质量管理规范检查的药品生产企业，所具备的条件一般都高于上述四个方面的要求。

        二、委托销售要求

规定应当委托符合条件的药品经营企业。药品上市许可持有人和受托经营企业应当签订委托协议，并严格履行协议约定的义务。

        符合条件的药品经营企业其条件是指符合本法及依据本法制定的法规规章和规范性文件规定的有关从事药品经营应当具备的条件，如取得药品经营许可证、通过药品经营质量管理规范检查、经批准的药品经营方式为药品批发、经核准的药品经营范围包括药品上市许可持有人拟委托销售的药品等，也包括药品上市许可持有人出于销售成本、质量保证、市场开拓等因素，对药品经营企业的经营理念、经营策略、经营实力、风控能力、危机应对等方面条件的设定。

委托销售应当签订并履行协议，这是本法对药品上市许可持有人选择委托销售、确认委托关系成立的规定性要求。

        药品上市许可持有人决定委托销售，经考察、调研、论证确定符合条件的药品经营企业后，需要确立委托关系，约定委托和受托双方的权利和义务，而这种关系及约定的权利义务，应当是符合本法及相关法律法规的规定，并受其保护。

        首先确定委托关系。本款中规定是以签订委托协议形式，确定委托关系。通常由药品上市许可持有人与拟委托的药品经营企业，就委托经营的范围、委托方的责任、受托方的责任、委托期限、验收标准、委托价格、结算方式和交货期限、违约责任、争议解决办法，以及其他需要约定的事项等，在协商一致的基础上，签订委托协议。之所以这里用协议，未用合同，最主要的是突出和强调委托和受托双方就需要约定事项的协商，这是药品委托销售所具有的特殊性所决定的。因为药品不同于其他商品，除去委托销售经济上的属性和法律上的民事属性外，其安全性有效性对仓储、运输的条件，药品在库养护，风险管理，质量追溯，以及销售渠道、客户资料等都有极具个性的要求或涉及商业秘密，有太多的事项需要双方协商、确认、承诺和约定。

        其次质量协议。由于药品的特殊性和对质量要求严谨性，仅以委托协议建立的委托法律关系，仍不能满足保证委托销售药品的质量要求，所以或在委托销售的协议中约定质量协议条款，或在签订委托协议的同时签订委托销售质量协议，以强调药品质量在委托销售中的重要性和构成委托销售的必要条件。委托销售质量协议是药品上市许可持有人和受托药品经营企业就委托销售药品，落实本法和依据本法制定的药品管理法规规章及药品经营质量管理规范规定的各项质量责任、保证药品销售全过程持续符合法定要求、双方应当履行的药品质量保证义务等，经共同协商达成一致后签订的具有法律效力的双方共同遵守和执行的条文。不同于委托销售协议的是，质量协议注重和强调不仅仅是最终销售的药品符合国家药品质量标准，而是法律法规、技术规范等有关委托销售药品质量的规定、规程、要求、标准在委托销售的过程中，委托方和受托方双方责任的划分，哪些是委托方该承担和履行的，哪些是受托方该承担和履行，哪些委托和受托双方应该共同承担和履行的，以及出现质量问题的处理处置权限、责任的划分和损失、责任的承担，是保证委托生产从开始到结束全过程合法双方责任承诺的商议结果形成的成文约定。

        第三履行约定。药品上市许可持有人和受托药品经营企业，签订委托销售和质量协议后，还应当严格履行协议约定的义务，这是本款对药品委托销售的又一规定。尽管协议本身就有不履行约定的违约条文，可以约束制约协议双方，但本法仍旧对约定作出严格履行的规定。显然是强调药品委托销售严格履行协议约定的重要性。协议是合同的一种类型，受《合同法》调整，本法之所以再行规定，就是表明药品委托销售协议和质量协议，不仅受《合同法》调整，还受本法调整。

CaptainWYL

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辜颖

《药品管理法》实务解读（三十六）药品委托储运

        第三十五条　药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业委托储存、运输药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议，约定药品质量责任、操作规程等内容，并对受托方进行监督。

        【解读】本条是关于药品委托储存、运输的规定。

        委托储存、运输药品，是本法修订后的新规定。物流、现代物流，作为第三方在运输业逐渐成为一个独立分支，成为一个日渐成熟的新兴行业。与传统的自备运输、零散运输、合作运输等相比，具有运输费用低、运输速度快、运输质量高、运输服务优、储运一体、加互联网等特点，优势明显，受到越来越多的行业青睐。药品的储存、运输也未能例外，与众多的行业一样，也越来越多的借助第三方，并已形成一定的规模，一些省级药品监督管理部门甚至还批准了从事药品第三方储存和运输的企业药品物流许可，发放了可用于药品第三方物流的药品经营许可证。这些都为本法作出委托药品储存、运输的规定提供了基础。

        目前药品的第三方储存、运输整体水平不高，所具备的硬件条件和服务质量参差不齐，未统一使用委托储存、运输的概念，大体上呈现三种状况。一种是取得承接药品第三方储存、运输许可的企业，主要是规模比较大的药品生产企业、经营企业投资建设并取得许可，在满足自身需求的同时提供第三方服务，也有少量的物流企业按照药品储存、运输的条件和要求投资建设或改造现有储存、运输设施设备，并取得药品监督管理部门的许可，专门用于药品储存、运输服务。第二种是物流企业以符合药品储存、运输的条件和要求，提供第三方服务，这种服务不是专门的和未经许可的，而是根据具体药品的储存、运输要求调剂和配给的。第三种是未考虑药品储存、运输的特殊性，基本是按照一般商品储存、运输药品。

        药品的储存、运输，目前主要存在以下几种情形：

        企业自备。就是企业自己建立药品储存的仓库和运输工具，药品的储存、运输靠自己建立的储存、运输网络进行。这种情形在过去、在药品经营规模比较大网点比较多的药品经营企业比较多见。它的优越性在于储存、运输掌握在企业手中，方便、质量可控。问题是管理和运营成本较高，一般经营规模和赢利水平的企业无法承受。

        借助市场。就是药品生产、经营企业借助市场上从事储存、运输企业的力量储存、运输药品。这种情形对于没有能力自备储存、运输的企业采用的比较多，而随着第三方物流市场越来越成熟、服务质量越来越好、服务成本越来越，这种情形已为越来越多的企业接受和选择。与第三方合作，有长期稳定的，即选择一家企业长期合作，将所生产、经营的药品全都交由这家企业储存、运输；有临时随机的，即根据药品的销售情况，有储存、运输需要了，就选择价格低、能满足储存、运输需要的企业合作，往往是一事一单，没有长期稳定的合作关系；也有稳定与随机结合的，即对批量较大、稳定出货的药品，通过长期稳定的合作，而对批量较小、零散的药品，往往随机与一些企业合作。对于不同的企业、不同的药品品种，往往会采用不同的方法。

        自备与合作结合。就是企业自备一部分，形成与销售规模相适应的基本架构，不足的部分通过借助市场第三方的力量进行弥补。

        鉴于目前药品储存、运输的实际状况，本法的本条规定，是对之前药品第三方储存、运输服务行为的统一和规范，是为保证储存、运输过程中药品质量的安全性、有效性提供了法律依据，有利于药品第三方储存、运输业整体水平的提升和健康发展，特别是委托概念的引入，更是体现了药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业等委托方对药品安全性、有效性负责的责任明确。

        1.允许委托储存、运输

        本条是对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业委托储存、运输药品的规定，意味着药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业在自行储存、运输药品的同时，还可以将所持有、生产、经营的药品委托第三方储存、运输。这不仅给药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业储存、运输药品多了一种选择，而且也是顺应了行业分工专业化、精细化的市场发展要求，有利于提高社会资源的利用率，减少社会成本。允许委托的另一重要意义，就是委托药品的权属始终归委托人所有，委托人对委托药品的质量及储存、运输过程的合规性承担全部责任。

        2. 评估质保、风控能力

        本条规定，委托储存、运输药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估。从实际状况看，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业在借助第三方储存、运输药品时，一般都会对合作的第三方进行考察评估，但考察评估的重点更多侧重于服务上的便捷、价格上的低廉，质量保证和风险管理能力通常被忽略或只是象征性的兼顾、承诺一下。所以本法在本条中强调对质量保证能力和风险管理能力的评估，一方面是因为委托方对委托储存、运输药品的质量负有责任，另一方面是本法并未就受托方储存、运输药品的条件作出规定，全由委托方经评估作出判定。法律赋予了委托方对受托方的权限，疏于评估、未能如实评估，或未根据评估结果作出正确的委托决定，委托的药品一旦出现问题，法律追究的是委托方的责任。

        质量保证能力，是指受托方担保受托储存、运输的药品质量和储存、运输过程始终符合本法及相关法规规章、技术规范和规范性文件规定的综合条件。风险管理能力是指受托方对受托药品储存、运输过程中可能出现风险的预测、应对预案，化解处置风险所具备的主观条件和素质。对受托方质量保证能力和风险管理能力的评估主要从以下几个方面进行：

        （1）人员、组织机构。是否有负责药品储存、运输质量保证和风险管理的人员和组织机构，人员是否具有药品方面的专业学历和质量、风险管理的从业经历，组织机构是否健全，从接收药品到送达交付的整个储存、运输过程中是否设置了质量保证和风险管理的相关岗位、配备了人员，构成管理的组织体系。

        （2）制度。是否建立了质量保证和风险管理的工作制度，制度的内容是否完整，是否具有执行性，是否能满足委托药品储存、运输的要求。

        （3）设施设备。是否有满足委托药品储存、运输的设施设备，状态是否良好，对于药品温度、湿度、遮光、避阳等环境要求和保持药品包装的完整、防止破损是否具有实时保证保护的条件。

        （4）工作机制。人员、组织机构及工作制度的执行与设施设备的运作是否形成了质量保证和风险管理的工作机制，运行是否顺畅有效，是否具备实时防止和处理各类问题发生的条件。

        （5）信息化应用水平。信息技术在药品储存、运输过程中的应用水平，是否能达到本法及依据本法制定的法规规章、技术规范和规范性文件对药品的管理和质量追溯要求。

        （6）业绩。受托企业过往储存、运输药品的取得的业绩，是否能证明受托企业的条件能够满足所委托药品的要求，是否存在征信、违法违规的等方面的不良记录等。

        对保证质量能力和风险管理能力的评估，可以药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业自行组织，也可以委托专业调查机构或其他第三方进行。某种意义上委托第三方可能更专业、科学，结果更真实、更权威。

        3.签订委托协议

        规定委托和受托双方要签订委托协议，以确立委托关系。协议的内容除一般约定外，本条规定主要是药品质量责任、操作规程等内容的约定。

        委托药品质量责任，首先保证所委托的药品符合国家药品质量标准，有检验报告及其他可以证明的材料；其次包装完好，直接接触药品的包装、中包装、外包装均无破损；第三无潜在的影响药品质量的因素，如直接接触药品包装材料和容器可能产生的影响、不符合药品储存环境的影响等。

        受托药品质量责任，应该保证完成储存、运输后，药品的质量、内外包装与委托时一致。药品储存、运输过程中或结束后出现质量问题，应对产生的原因进行分析，是生产过程中造成的，还是储存、运输过程中造成，如果委托方是药品经营企业还需弄清产生原因的环节，从而对责任的划分进行约定。

        操作规程内容的约定，因受托企业不一定是经许可的药品经营企业，不一定具备法律法规规定的药品储存、运输的条件和操作规程，所以本法规定在协议中约定。从保证储存、运输药品质量，避免储存、运输过程可能对药品质量产生的影响，操作规程的内容应当参照《药品经营质量管理规范》有关药品储存、运输的规定，结合委托药品的品种、时间、范围等实际情况约定。

        4.进行监督

        规定委托方应当对受托方进行监督。这既是本法赋予委托方负有对受托方的监督权，同时也表明委托方对所委托药品质量的责任承担。委托方的监督和受托方接受、配合监督应当纳入委托协议的约定。

监督的内容主要包括委托协议约定的事项，本法及依据本法制定的法规规章、技术规范和规范性文件有关药品储存、运输规定的执行情况等。

        监督的方法可以自行监督，也可以委托第三方监督；可以派员随货同行监督，也可以书面、网络监督。

        监督中发现的问题应当及时与受托方沟通，迅速作出处理，能改正、弥补的应立即改正、弥补，情况严重的可终止委托。监督结果应作为继续委托、不再委托的依据。

        监督的内容、方法、发现问题的处置和监督结果的运用，应作为委托协议的内容。

辜颖

CaptainWYL 发表于 2022-1-27 11:27
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辜颖

《药品管理法》实务解读（三十七）药品追溯制度

        第三十六条　药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯。

        【解读】本条是关于涉药单位建立实施药品追溯制度的规定，是对本法第十二条关于国家建立健全药品追溯制度在涉药单位的细化。

建立并实施药品追溯制度，是本法为实现药品全生命周期可追溯对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构提出的强制性要求，这些主体覆盖了药品研发、生产、经营、使用等环节。从目前国家建立药品追溯制度的总体思路和基本架构看，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构建立并实施药品追溯制度的主要内容应当包括：

        一、制定药品追溯制度

        不管是新建立的还是存在已久的药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构，都应根据本法规定制定药品追溯制度，并成为本单位制度体系中不可缺少的一部分，或还应成为药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构获得监管部门注册许可的必备条件。

        1.制定依据

        主要是本法及依据本法制定的法规、规章、规范性文件有关药品追溯的规定、技术规范和标准，包括药品生产、经营、使用质量管理规范中有关药品追溯的要求和药品追溯的专业指南。

        2.主要内容

        不同的单位和规模制度的内容及详略都会有所不同，一般应包括制度目标、制定依据、人员或组织、追溯方式采用、来源信息查验、数据实时准确、上传数据核审、制度执行监督等。

        3.制定程序

        追溯会涉及到单位所有涉药部位、环节，贯穿单位的主业流程，因而追溯制度的起草，有关方都需参与，充分表达意见，以切合本单位的实际。形成的制度草案需经管理层集体讨论通过，以单位文件发布生效。制度的修订，同样需经起草、征求意见、集体讨论、行文发布等程序。

        二、追溯系统列入核算

        追溯系统尤其是本法规定的信息化追溯系统的建设，需要一笔不少的一次性投入和稳定的运行费用，需将这些费用单独立项并列入本单位的成本核算，以保证所建立的药品追溯系统能够达到本法规定的要求有效运行。这些费用大概包括：

        1.平台开发

        平台是药品追溯系统的软件，平台开发是追溯系统建设中一次投入比较大的费用，特别药品上市许可持有人、药品生产企业的追溯平台，如果再考虑到提供给药品生产、经营企业和医疗机构使用，会是一笔巨大的投入。由于考虑到商业机密，一些上规模的、新药专利比较多的企业，会更多的选择自己开发药品追溯平台。即便是运用第三方平台或上游提供的平台，也会产生购买或使用费用。

        2.设施设备

        是药品追溯系统得以运行的硬件，与研发、生产、经营、使用的规模相匹配，也是一笔不小的投入，既需要最初的一次性投入，也需要后续维护的持续性投入。基本的设施设备如电脑、赋码设备、扫码设备、数据获取设备、转接设备、数据存储等。除了直接用于追溯系统运行的设施设备外，还包括获取追溯信息的与研发、生产、经营、使用设施设备连接的其他设施设备。

        3.岗位用工

        药品追溯系统的建立，需要设置一系列的与之有关的操作岗位，专职的兼职的，构成运行药品追溯系统，保证药品可追溯的组织体系。这些岗位涉及到用工，是需要持续开支的人力成本。特别是专职岗位的专业人员，报酬或高于一般的操作岗位。

        4.更新升级

        硬件和软件的更新升级都会时不时的发生，需要做好经费测算。更新升级的原因很多，包括政策层面的，法律法规的修改、技术标准的提高；产品层面的，药品的追溯数据发生了硬件软件不能适应的变化；技术层面的，追溯系统的基础软件发生更新、硬件使用寿命到期或不适应软件运行等。或局部更新或整体更新，都需要产生一定的甚至不菲的费用。

        5.运行维护

        药品追溯系统的正常运行和保证运行的各种维护，每时每刻都在产生费用，而这一点往往在建设时被忽略，于是就常常出现建设容易运行难的局面。因为单位的药品追溯系统是国家药品追溯体系的最小单元，需要与国家药品追溯体系互联互通才能发挥作用，所以除了自身系统的运行维护费用外，还应考虑接入互联网的费用，互联网的安全费用，以及应对意外情况的数据备份、系统恢复、永久电源等方面的费用。

        三、设计开发追溯平台

        平台是药品追溯系统的基本载体，设计开发药品追溯平台是实施药品追溯制度的基础环节。无论是自身设计开发，还是应用上游或第三方平台，都应依据和充分考虑到以下几个方面：

        1.法律规定

        建设药品追溯制度是本法的要求，所以平台的设计开发当依据本法及依据本法制定的法规、规章和规范性文件的规定，除了有关追溯的规定，重点是有关保障药品质量的一系列规定和要求。

        2.标准规范

        药品追溯平台设计开发的技术依据，除了信息化建设的一般标准和技术规范外，主要的是国家药品监督管理局制定颁布的药品信息化追溯体系建设标准，有药品追溯基础通用标准、疫苗追溯数据及交换标准、药品（不含疫苗）追溯数据及交换标准三大类10个标准，如《药品信息化追溯体系建设导则》《药品追溯码编码要求》《药品追溯系统基本技术要求》、《疫苗追溯基本数据集》《疫苗追溯数据交换基本技术要求》、《药品上市许可持有人和生产企业追溯基本数据集》《药品经营企业追溯基本数据集》《药品使用单位追溯基本数据集》《药品追溯消费者查询基本数据集》《药品追溯数据交换基本技术要求》等；药品信息化国家标准；信息化建设的国家标准等。

        3.自身需求

        自身需求药品研发、生产、经营、使用单位，不同的单位对药品追溯有不同的需求，不同的单位在设计开发药品追溯平台时，应从自身的需求出发，结合开发单位的自身特别，将自身药品追溯需求和满足国家药品追溯体系建设的需求融入其中。有条件的药品上市许可持有人、药品生产企业，药品追溯平台的设计开发，除满足自身需求外，还应考虑到提供给受委托生产、经营、储存运输的企业和医疗机构使用的需求。

        4.多元融合

        本法要求药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、医疗机构建立的药品追溯制度，并不是独立于药品研发、生产、经营、使用管理之外或之中单列的制度，而是应当融合其中。因而设计开发的药品追溯平台应当多元融合，纵向可追溯，横向植根于研发、生产、经营、使用管理之中，寓质量、风险、研发（生产、经营、使用）管理于一体，数据共享、设备共用，成为单位信息化管理体系中的有机组成部分。当药品追溯到本单位时，可对追溯事项进行充分还原。

        四、准确提供追溯信息

        药品追溯信息的生成提供，是本法规定的实施药品追溯制度的基本要求和具体体现。开发应用的药品追溯平台应具有生成、提供追溯信息的功能，同时所研发（生产、经营、使用）药品生成的追溯信息能够有效、客观、真实、适时上传。

        1.自动获取

        药品追溯所需要的数据能从研发（生产、经营、使用）过程中自动获取的，应尽可能通过相应的软件和设施设备自动获取。要不断提高追溯信息自动化获取的能力，尽可能减少或避免手工录入。以防止手工录入过程中出现的人为差错，导致追溯信息的不准确，或故意隐瞒真相，提供虚假追溯信息。

        2.主动赋予

        对于无法从研发（生产、经营、使用）过程中自动获取的追溯信息，应主动赋予。包括配备获取和赋予追溯信息的专用设施设备，并运用这些设施设备赋予追溯信息。如追溯码的赋码、追溯码所含追溯信息的赋予。在实际应用中，可一码多用，既是追溯码，也是商品码、防伪码，将药品的追溯信息、质量信息、商品信息、防伪信息全部赋予其中，使用时再赋予不同的权限获取不同的信息。这样应用，可以从质量追溯延展到质量以外的其他方面的追溯，实现追溯码的追溯效益最大化。

        3.随药而动

        药品追溯信息何时提供上传追溯网络，应随药而动。生产完成一旦销售，所赋追溯信息即随销售形成上传追溯网络；经营、使用购进一旦验收完成，即将验收获取的追溯信息上传追溯网络；销售、使用完成的同时，即将经营、使用过程中产生的追溯信息上传追溯网络。期间如有第三方承接的药品储存、运输，储运过程中产生的追溯信息也应随药品的接收到交付实时上传追溯网络。药品追溯信息的提供，应随药品实物的时空移动实时上传。做药品追溯信息与药品实物显示的信息吻合，即使药品终端销售、使用后，药品出生及所经过的路径仍清晰可见，所有过程是否存在影响药品安全有效的可能，均有源可溯。

        五、追溯系统运行监督

        本条规定的对象是药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、医疗机构，所以这里所说的监督不是监管部门的监督，而是保证追溯系统有效运行的单位内部监督。

        1.平台植入

        在药品追溯平台中植入监督其有效运行的软件，对追溯数据的完整性、关联性及对应的逻辑关系设定放行标准，通过自行提示、预警、报警、不予放行等手段，保证系统的运行、数据的适时上传和与药品实物的一致性。运用追溯平台设置的系统程序，实现平台有效运行的自我监督。

        2.设置岗位

        设置药品追溯数据收集、审核、上传的监督岗，线上与线下结合对追溯数据形成的真实性、完整性、客观性，上传的及时性进行监督。根据追溯数据收集、审核、上传量的大小、难易复杂的程度，可设置总监督岗和监督岗，或专职或兼职，并根据岗位职责赋予追溯平台的应用权限。

        3.明确责任

        根据不同岗位对追溯数据接触的程度，明确监督人员的监督范围、监督目标、监督要求和监督责任，赋予发现、处置、评估、报告等监督权限。对于未履行监督职责，造成追溯数据失实、上传不及时或追溯系统未能有效运行产生不良后果的，明确应该承担的责任。

        4.考核奖惩

        将对药品追溯系统的监督纳入单位的考核奖惩体系，并在执行之初加大考核奖惩的力度。因为建立药品追溯制度是本法的新规定，之前虽然也存在但毕竟没有到法的高度，所以作为法律规定的强制性要求，加之在单位所处的位子和作用易被忽视，必须以大力度考核和重奖重罚来显示药品追溯在众多工作中的位置，提高重视程度。