序贯接种能狙击奥密克戎吗？2022，打工人想回家过个好年

尹霖丨撰文

2022年的春节快到了。转眼间，全球抗击新冠疫情已是第三年，西安、天津、深圳又不断有新增新冠病例出现，很多人担心今年又无法回家过年。

所幸的是，在对抗传染性疾病的历史征程中，人类探索到两种行之有效的既有路径：感染后服药和感染前预防。服药则需要特效药，预防则需要疫苗。自从2019年底新冠疫情爆发以来，各国政府、药企也都随之开始研发竞赛，无论是疫苗还是特效药的研发方面，都屡屡有新突破。

前段时间，跨国制药巨头辉瑞和默沙东先后研发出针对新冠的小分子特效药，也给被疫情封锁两年的世界打了一剂强心针。

不过，国内外疾控专家也有一个共识，新冠特效药是感染后的应急手段，阻挡不了病毒传染，真正阻击新冠疫情依然要靠疫苗。

难就难在道高一尺魔高一丈，新冠病毒变异速度非常之快，已上市的疫苗多针对原始新冠毒株，但短短两年新冠病毒就从阿尔法进化到奥密克戎。因此，在接种新冠疫苗后，突破感染病例仍旧在不断出现。

1月8日，天津新增两名新冠病例，这也是奥密克戎第一次出现在中国本土。相比德尔塔毒株，奥密克戎毒株具有更多的免疫逃逸可能。目前来看，要更高程度地提高免疫效力，行之有效的方式之一是早日实现序贯接种。

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新冠病毒不断升级换代，这并非是新冠病毒“天赋秉异”，而是由冠状病毒的特性决定的。科学界和产业界对此也有预测，早在2021年2月，学界就有多名国内外专家提出，开展疫苗序贯接种是应对新冠变异病毒最好的方式。

其时，国产灭活疫苗刚刚上市，各大疫苗厂商已着手研究第三针疫苗能否加强保护效力。从2021年中叶开始，美国、以色列包括中国都开始了第三针加强针的接种。

不过，序贯接种强调通过接种不同种类疫苗来加强疫苗保护效力，而目前世界范围内上市的新冠疫苗多为两针接种程序，第三针接种也多为与前两针同种类疫苗，无法完全达到序贯接种的预期效果。

同时，已上市疫苗多针对原始新冠毒株研发，奥密克戎具有极强的免疫逃逸，随着奥密克戎在全球范围内的攻城掠土，突破感染的几率将加大。

“防控奥密克戎的难度要比德尔塔大得多，不要忽略它是排山倒海来的。”在艾美mRNA新冠疫苗I期临床数据报告会上，国家卫健委高级别专家组成员曾光教授表示。

目前来看，虽然感染奥密克戎导致的重症率和死亡率降低了，但奥密克戎传播率增强了，这使得疫情防控中稍有不慎将形成医疗资源挤兑。对此，曾光教授一直在呼吁序贯接种，他指出，“提出序贯免疫是为了建立最稳固、最佳的群体免疫屏障。”

“目前无症状感染的比例非常高，通过感染的方式或靠单一的疫苗形成群体免疫，是非常具有挑战性的。” 在以上会议中，复旦大学生物医学研究院研究院徐建青表示，“序贯接种的方式对于提升人体T细胞的应答非常显著。”

这是因为抗体和T细胞抗病毒的作用机制不同。抗体通过阻断病毒进入细胞来实现对人体的保护，T细胞是在人体感染之后把被感染的细胞杀死来截断感染扩大。

“这两者结合，相当于上下游协同的关系，能够提供非常好的保护。”徐建青介绍，土耳其Yeditepe大学医院一项研究表明，序贯接种两针灭活疫苗加一针mRNA疫苗后，抗S蛋白抗体滴度比三针全部灭活疫苗的接种者高27倍。

瑞典一项最新的研究也支持国内专家这一观点。2022年1月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院专家在medRxiv上传了一项奥密克戎研究的预印本数据，这项研究选用BBIBP-CorV（国药新冠疫苗）和CoronoVac（科兴新冠疫苗）两种灭活疫苗接种两剂后再接种mRNA疫苗的受试者血清进行评估。

美国国立卫生研究院病毒专家王宇歌引用以上结果写道，这个研究应用RBD ELISA评估了总RBD特异性抗体滴度，发现在接种两剂灭活病毒疫苗后再接种一剂mRNA疫苗，可将抗体滴度显著提升：对于野生型病毒提高了6倍；对于Delta病毒提高了8倍；对于奥密克戎病毒提高了14倍。

这一水平表明，序贯接种灭活和mRNA疫苗的效果将达到或超过接种三剂mRNA疫苗的总RBD抗体水平。研究还发现相比单剂mRNA疫苗接种，灭活+mRNA混打可显著提高多功能性T细胞的水平。

也就是说，接种两剂灭活新冠疫苗并用mRNA新冠疫苗作为加强针接种，将具有明显高于目前两针灭活新冠疫苗的良好效果。

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疫情横空出世的两年里，mRNA疫苗被评选为“全球十大突破性技术”之首，相关研究者获得拉斯克奖，mRNA作为一种疫苗技术路径在圈内外知名度大大提升。

作为对抗新冠疫情的利器，研发mRNA疫苗的Moderna公司和BioNTech公司均收获丰厚，股票飞升：截至发稿，BioNTech公司总市值约557.79亿美元，Moderna公司总市值为947.54亿美元——这家公司上市不到4年，去年其市值一度超过2000亿美元，mRNA一时成为最热赛道。

不过，在2019年以前，国内普罗大众尚未听说过mRNA技术，而在业内对mRNA技术的看法也并不是交口称赞，很多专家对其安全性和可能性提出质疑。

mRNA疫苗的原理是，将编码S蛋白的mRNA（抗原）装到特定的递送载体上（常用的是纳米脂质颗粒LNP），之后载体进入细胞编码S蛋白，S蛋白刺激人类的免疫系统产生免疫反应。

通俗来说，mRNA技术的原理即在人体内注射病毒基因的特征片段，人的身体会表达这种基因，之后免疫细胞会特异性识别，从而利用它来学习如何对抗病毒。

设计的关键在于mRNA和LNP，不同公司的设计路线不同。与Moderna公司和BioNTech公司并称全球mRNA三大巨头的Curevac公司也曾开发mRNA新冠疫苗，但它却失败了：2021年6月，这款疫苗的临床IIb/III期结果显示，其有效率仅为47%，并未达到EMA的标准，而且效果远远差于已上市的两款mRNA疫苗。

Curevac公司成立于2000年，在mRNA领域它的资历最久，失败本身并不能得出Curevac“水平不够”，这恰恰说明开发mRNA疫苗仍是条艰难的道路。就在2021年12月，因为新冠疫苗的成果而名声大振的Moderna公司宣布 ，其mRNA技术开发的流感疫苗早期数据不如已上市流感疫苗有效，顷刻间股价暴跌11%。对国内mRNA企业来说，mRNA疫苗的修饰、递送、合成，都是关键技术难题。

不过，高壁垒往往意味着高收益，目前复必泰获批杳无音讯，国内mRNA新冠疫苗领域尚且“名花无主”。在目前新冠病毒毒株不断变异的情况下，一旦国产mRNA新冠疫苗突破技术重围成功上市，其商业化前景不可限量，对于疫苗研发企业来说，这是抓住机遇实现弯道超车的好机会。

目前，国内有3家公司的mRNA新冠疫苗已进入临床阶段，分别是艾博生物、斯微生物和艾美疫苗。艾博生物mRNA新冠疫苗已进入临床Ⅲ期阶段，斯微生物的mRNA疫苗刚获批临床，艾美疫苗的mRNA新冠疫苗已经进入Ⅱ期临床试验，几天前刚发布了其Ⅰ期临床试验数据。

从艾美疫苗Ⅰ期临床数据报告会上专家的分析结果来看，这个数据出乎很多人的意料。

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在艾美mRNA新冠疫苗（LVRNA009）的Ⅰ期临床试验中，该疫苗的活病毒中和抗体几何平均滴度(抗体滴度计算方式)为：成人低剂量组第56天的GMT为576.6，成人中剂量组第56天的GMT为1591.2，成人高剂量组第56天的GMT为845.7。

“数据看上去非常好，有点意想不到。” 中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所系统研究中心苏州系统医学研究所教授秦晓峰表示，从Ⅰ期临床数据来看，相比已经上市的mRNA疫苗，艾美mRNA新冠疫苗的副作用非常小，“没有任何SAE（严重不良事件），即使不良反应都是在一级二级，尤其是在疫苗临床试验最容易观察到的发热反应也很少。”

强调发热反应是因为国内外的发热标准不一样。相比国外的标准，国内发热标准更严格，发热标准温度更低，统计的发热不良事件更多。国内的一级不良反应的范围在37.3-38度，二级不良反应是38度到38.5。

“整个试验期间没有发生三级以上发热的情况。”艾美mRNA新冠疫苗的I期临床试验在树兰医院I期临床试验研究室开展，该院药物临床试验机构办主任陈桂玲教授表示，所有案例中发热的总例数是11例，这11例当中只有2例是二级不良反应，9例是一级不良反应，2例二级当中只有一例进行了退热合并药的治疗，发热都在24小时之内体温恢复到正常。

发热少、副作用低与艾美疫苗的整体工艺和杂质控制相关。艾美疫苗在mRNA药物研发方面耕耘4年，建立了其独有的序列设计、原液纯度、递送系统，并且解决了卡脖子的平台和产能问题。

核心技术在于基因序列设计。艾美疫苗用4年时间做了序列优化，提高了细胞水平，延长了疫苗的半衰期并提高了疫苗的免疫原性。同时，mRNA的分子本身采用国际上最先进的一步合成法，生产出的mRNA原液纯度可达99%。

递送系统方面，mRNA新冠疫苗采用了国际上最先进、最普遍的LNP递送技术，mRNA包封率和递送效率都高于以往的技术，而且生产工艺相对简单，未来放量也容易实现。

“在这个平台上不光有试验室，我们也有了自己的中试生产车间，临床药品一期二期都可以在这个车间生产。” 艾美疫苗首席科学家彭育才表示，艾美疫苗已与国内合作方研发出了自己的专利仪器设备，突破了国产mRNA疫苗卡脖子的问题。

此外，还有一个重要的加成是LVRNA009对于储存温度的“兼容性”较大，相比已上市的mRNA疫苗-70℃的苛刻存放环境，艾美疫苗的LVRNA009在-20℃的条件下可保存12个月，在2~8℃的条件下可保存1个月。这对于未来疫苗在全国乃至世界范围内的递送都拓宽了可能性，尤其对于医疗设施条件相对落后的地区而言，这一条殊为关键。

艾美mRNA新冠疫苗的I期临床数据显示了优越的安全性和耐受性，是国内第二家mRNA新冠疫苗推进到Ⅱ期临床的企业，这对于国内mRNA新冠疫苗领域都有鼓励意义。

期待国产mRNA新冠疫苗的种子选手，特别是像艾美疫苗这种在临床试验阶段就表现出过硬实力的产品，能早日实现产业化放大，为今后mRNA疫苗序贯接种提供坚实基础，为国人应对新冠疫情建立起固若金汤的免疫长城。

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