14比1 信达PD-1究竟败在哪儿？

寒冬凛冽，2022年更冷了。

北京时间2022年2月10日23:00，FDA召开ODAC会议评审信达生物的信利迪单抗（Sintilimab）。这场热闹的听证会，本来是要讨论ORIENT-11试验是否适用于美国的申请，最终似乎变成了对该试验的批判。

最终，委员会以14票赞成，1票反对的投票结果，要求单一外国国家开展的ORIENT-11临床试验需要补充额外数据，来证明信迪利单抗在美国人群中的适用性。

虽然ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力，但这个结果几乎可以肯定，信达生物/礼来的 PD-1抑制剂将遭到 FDA 的拒绝。信达生物和礼来制药表示将继续与FDA配合完成新药上市申请的审评工作。

信达PD-1败在哪儿？

尽管结果不尽如人意，但信达生物作为中国创新药的先行者值得尊敬。在这里，我们再来回顾一下信达生物最终提交的ORIENT-11结果。

ORIENT-11是在中国大陆进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在探索评价信利迪单抗联合培美曲塞和铂类化疗在EGFR/ALK阴性、晚期或复发的非鳞状非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性，主要临床终点是无进展生存期（PFS）。该研究的主要研究结果在2020年世界肺癌大会上公布了先期数据，2021年2月3日获得了国家药品监督管理局（NMPA）的批准。该研究仅在中国大陆进行以及主要临床终点不是OS，是此次ODAC会议中专家建议拒绝信利迪单抗的原因之一。

主要研究终点

更新的数据显示，截止到2020年5月15日，中位随访时间为14.8个月，信利迪单抗和安慰剂组的疾病进展或死亡事件发生率分别为58.6%和83.2%。信利迪单抗组中位PFS为9.2个月，安慰剂为5.0个月，所有亚组均有PFS获益。

次要研究终点

该项研究的OS终期分析结果已公布。截止到2021年9月15日，中位随访时间为31个月，信利迪单抗组和安慰剂组的死亡事件出现率分别为56.8%和70.2%，中位生存时间分别为24.2个月和16.8个月，保逸结果失效时间模型调整后的OS HR为0.52（95%CI：0.38， 0.69）。

中位分析结果明显偏向于信利迪单抗组。

ORIENT-11的结果是令人振奋的，FDA没有任何对于信迪利单抗安全性和有效性问题的质疑。

但其出海首秀遇挫的经验需要被其他蓄势待发的中国创新药物企业学习。值得注意的是，在此次会议上FDA明确提出申请者与FDA缺乏必要的沟通，例如在试验设计方面，如果双方在先期进行沟通，FDA可能会建议ORIENT采取与已上市PD-1抑制剂+化疗的头对头对照，并且采取OS终点。

而且FDA强调在审评中不会考虑价格因素，关于这一点，我们只能理解为美国人钱多了。最令人哭笑不得的是，FDA直接引用了2016年中国药监部门的报告，认为80%的中国临床研究存在欺诈或者不够标准。希望未来我们的从业人员能够努力扭转这一负面印象，真正做到“Bring high-quality,affordable medicines to global patients”。

参考资料：

1. Sintilimab BLA 761222, FDA Advisory Commitee Briefing Documnet.

2. Yang Y, Wang Z, Fang J, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11)[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(10):1636-1646.

3. Yang Y, Sun J, Wang Z, et al. Updated Overall Survival Data and Predictive Biomarkers of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Non-squamous NSCLC in the Phase Ⅲ ORIENT-11 Study[J]. J Thorac Oncol, 2021, Aug 3:S1556-0864(21)02330-3.

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(https://med.sina.com/article_detail_100_2_112472.html)