诺华放弃最强KRAS G12C靶向药？
近日，诺华放弃了其临床Ⅲ期的KRAS G12C抑制剂Opnurasib（JDQ443），原因是竞争激烈。
据诺华发言人表示：“做出这一决定是考虑到KRAS G12C突变癌症患者的选择越来越多，而不是由临床数据驱动的，也没有观察到新的安全信号。”
疗效数据最优
Opnurasib是诺华开发的一款口服、选择性、共价KRAS G12C抑制剂，已经推进到了临床Ⅲ期阶段。该分子的化学结构不同于目前在研的KRAS G12C 共价抑制剂。Opnurasib除了以共价、不可逆的结合模式占据KRAS G12C蛋白的Switch II环外，还能以全新的结合模式直达C12残基，并避免与氨酸95（H95）残基（公认耐药途径）发生直接相互作用，从而使得KRAS G12C“锁定”在失活状态，抑制了肿瘤中该通路的过度活化。
从已公布的临床数据看来，Opnurasib展现的不错疗效数据。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，诺华公布了Opnurasib单药治疗 KRAS G12C突变实体瘤的 Ib/II期研究数据。
对于20名NSCLC患者，在所有剂量水平组的客观缓解率（ORR）为45.0%，接受推荐剂量200mg Bid的NSCLC患者的ORR可达57.1%，疾病控制率（DCR）达92.9%。安全性方面，不良反应（AE）多为1-2级，无4级以上AE。这一疗效数据在目前报道的KRAS G12C抑制剂中最优。
NSCLC患者中的单药疗效
三款蓄势待发
作为最早被发现的肺癌驱动基因，KRAS在很长一段时间内都被认为是不可成药靶点，直到Sotorasib获得批准上市彻底打破了KRAS“难以成药”的魔咒，KRAS突变不可成药成为历史。
Lumakras成功之后，KRAS也是国内企业最热衷布局的靶点之一，目前至少有超十余款KRAS抑制剂正在开发中，三款已经申报上市。
劲方医药的fulzerasib为首款申报上市的国产KRAS G12C抑制剂。去年11月，信达生物/劲方医药递交了KRAS G12C抑制剂fulzerasib单药的上市申请，作为晚期NSCLC患者的二线单药治疗方案。另外，益方生物/中国生物的Garsorasib、加科思的Glecirasib分别于2023年12月和2024年5月提交了上市申请。
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