康宁杰瑞的至暗时刻

吴妮 | 撰文

旧梦 | 编辑

十年前，FDA首次对双特异性抗体敞开大门，批准安进的CD3/CD19双抗上市。一时间追随安进者众，CD3成为海外双抗公司必争的靶点。

没过多久，国内也开始布局双抗，不同的是，在国内最抢手的靶点是PD-(L)1。

当年PD-(L)1单抗赛道已经人满为患，彼时眼光看得远一点的，便开始尝试用双抗的形式，在PD-（L）1的基础上去做一些联用，以达到超越PD-x单药同时又能避免该领域红海竞争的一个目的。

虽然，这其中也不乏质疑：双抗能否比两个单抗联用获益更多，特别是在PD-(L)1单抗已经很强势的情况下？但不和谐的声音最终淹没在大潮中。

然而，多年过去，“曾经设想的1+1大于2的奇迹还没出现。从一些临床前数据来看，双抗只做到了‘1+1=1.1~1.2’，和两个单抗联用基本等效，比单抗水平高一点。”一位同样从事双抗研发的业内人士称。

在这个过程中，有人在临床前阶段发现无法验证双抗>单抗联用后，没有继续推进。而有人在一期试验硬着头皮尝试众多适应症，最后试出一两个适应症启动临床。

康方生物和康宁杰瑞属于后者。

康方PD-1/CTLA-4双抗AK104是首个获批上市的国产双抗。另一款PD-1/VEGF双抗AK112的数据逐步披露。上周，市场还对AK112充满担忧，原因是2024ASCO报告摘要显示，AK112二线治疗EGFR突变NSCLC适应症的三期临床数据低于二期。还没等到在ASCO大会上披露更多数据，康方发布AK112在一线治疗NSCLC试验中头对头击败K药的好消息，挽回市场对AK112的信心。

相比充满“反转”的康方，康宁杰瑞则没有这种柳暗花明的剧情，日前刚刚宣告KN046-303（PD-1/CTLA-4双抗）三期试验失败，并且其后续也缺少能力挽狂澜的布局。

每个时代都有自己的局限性，不能从结果导向来判断十年前的开发策略，新药研发的风险是客观存在的。但同样的机制、同样的时间线，康宁杰瑞和康方走出完全不同的结局，那便只能去找公司在临床决策方面的问题。

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失败，意料之中

KN046-303是PD-L1/CTLA-4双抗KN046+化疗联合一线治疗晚期或转移性胰腺导管癌（PDAC）的三期临床。除此之外，还有一个KN046-301试验，是治疗晚期鳞状NSCLC的三期临床。

去年，301试验未完成揭盲，303试验也被猜测揭盲失败，引起两次股价闪崩，许多投资者已经对KN046的失利有预感。如今正式公告失败，市场又一次宣泄情绪，康宁杰瑞当天股价大跌44.75%，收盘价2.63。康宁杰瑞这次没有召开沟通会，没有给市场一个交代。

其实早在临床I/II期，康方的PD-1/CTLA-4双抗AK104和康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046还常常放在一起比较。

两家公司的分野是从适应证的不同选择开始的。

康方在胰腺癌也有布局，二期临床设计方案和康宁如出一辙。但康方在胰腺癌的二期临床刹车，在开发非小细胞肺癌等大适应症之前，选择宫颈癌作为首发适应症。

康宁杰瑞KN046推进的两个适应症，非小细胞肺癌和胰腺癌都是难啃的骨头。上述研发人员称，胰腺癌临床试验一期结果甚至二期结果都不用看。绝大部分胰腺癌患者的一线用药只有AG化疗方案（白蛋白紫杉醇和吉西他滨）。在入组病人数少，比较好控制的情况下，双抗药物临床早期有效性比较显著，基本上都能做出比较好的数据。

KN046治疗胰腺癌的二期结果确实也很理想，31例初治患者，客观缓解率（ORR）为45.2%，疾病控制率（DCR）为93.5%，中位生存期(mOS)为12个月。

“进入大三期后，入组患者增加、入组标准放宽，临床就变得难以控制。患者每两周做一次检查，一旦连续两次SD（稳定）之后没有转成PR（部分缓解），基本上就会达到PD（进展）状态，病情发展非常快。”

康宁杰瑞一直表现出对KN046强烈的信心。他们从二期数据推导三期数据的时候太过乐观，中期分析定在死亡数188例（样本量408），预设中期HR=0.72。这无疑是为自己增加难度，可分析的人数越少，时间越短，对显著性差异要求越高。结果自然是不如预期的，KN046一线治疗胰腺癌期中分析HR接近0.8。

按理说，对三期的预期应该在二期临床数据的基础上打8-9折。至于是临床运营负责人没向康宁杰瑞汇报，还是管理层没考虑这些，就不得而知了。

这就不得不让人联想到康宁杰瑞公司内部一些不太寻常的点：比如没有CMO，比如临床投入和公司体量不相符。

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新的希望，还是新的失望？

现在，康宁杰瑞对于双抗最大的希望放在KN026（Her2双抗）上。

康宁杰瑞早在2021年将KN026中国权益授权给石药，首付款1.5亿元已经可以覆盖研发成本。出于对石药眼光的信任，加之去年年底拿到了突破性疗法认定，市场对KN026比KN046更乐观。

石药开启临床进展的效率也很让人放心，目前正在开展两项KN026的三期临床，分别是联合化疗二线治疗HER2阳性胃癌试验（KN026-001）以及联合化疗治疗一线HER2阳性的乳腺癌试验（KN026-201）。KN026-201试验计划入组880例，截至2024年4月28日已经入组353例，有望在今年年底完成全部入组。

Her2作为一个经典靶点，战场不可谓不剧烈。KN026当务之急就是跟DS-8201抢进度。

目前已经先于DS-8201获批一线治疗之前进入临床，不用与DS-8201进行头对头试验，对照组是相对容易挑战的“双妥”方案。不可避免的是，KN026早晚要与DS-8201在一线治疗领域见面。

不过即便临床数据逊于DS-8201，KN026背靠石药，在销售和渠道方面还是有底气的。只要KN026能够证明临床的非劣性，同时做到对双妥方案低价替代，有希望进入医保快速放量。

康宁杰瑞一直在寻觅KN026授权出海的可能，曾经也有跟MNC合作的机会。但似乎一直没收到命运的眷顾。

2020年3月，康宁杰瑞与辉瑞达成临床合作协议，推进 KN026 与口服 CDK4/6 抑制剂爱博新联合用药试验。这项试验始终没有启动消息。后来，康宁杰瑞又找到赛诺菲进行战略合作，共同推进双抗KN026联合其多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验。在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。结果直到独占期结束，赛诺菲依然没有行权。

康宁管理层也心知肚明，HER2是成熟靶点，想出海要拿出有说服力的三期临床数据。KN026的出海机会还要继续等待。

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现在做ADC，还来得及吗？

康宁杰瑞在海外主推的管线已经变成了HER2双抗偶联药物JSKN003。

今年AACR大会上，康宁以壁报形式公布了JSKN003在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究数据。ASCO大会上，康宁会继续公布的Ⅰ期中国临床研究数据。

JSKN003的临床来势汹汹。

2022 年 9 月在澳大利亚完成I期临床首例患者入组，2023年10月7日启动了三期临床。JSKN003是康宁杰瑞在HER2双抗KN026基础上设计和改造而来，对标的是DS-8201。看起来JSKN003主要的突破点是比DS-8201更高的安全性，以及克服ADC耐药性。

徐霆多次透露在积极推进JSKN003的BD。但投资者不会再轻易兴奋起来，在披露三期临床数据、和大药厂达成合作之前，基本上会保持观望的态度。

此外，双抗ADC和单抗ADC比，很难说有哪些独特的、可以说服投资人买单的新的“机理故事”，在当前一个创新药祛魅的时代下，最终要证明自己还得靠临床说话。

更让投资者恨铁不成钢的是，除了换一条管线推，康宁杰瑞在其它方面没有变化。

与投资者的沟通依然不畅通，前期释放乐观信号，宣布研发失利后却没有沟通交代，任凭市场宣泄情绪。公司高管依然只有徐霆和刘阳夫妻，CMO长久缺位，看不到在临床管理上做改变的决心。投资者都在担心，过去在临床运营和合作关系中暴露的问题，未来还会不断重演。

这也是明明康宁杰瑞有支撑股价的管线，依然抵挡不了股价暴跌的原因。

3年是康宁杰瑞的下一个时限，康宁杰瑞的现金还能支撑3年的研发和行政费用，KN026、JSKN003也将在3年内见分晓，康宁杰瑞必须要履行诺言了，哪怕只有一个都好。

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