什么是MAH的GMP责任？EMA发布重要文件！

7月29日，EMA发布了《GMP和上市许可持有人反思文件（Reflectionpaper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders）》，文件全文29页，概述了上市许可持有人(MAH)公司的GMP相关责任，以及这些责任在实际层面上对MAH的涵义。

在进行MAH检查时，本文件可作为主管当局进行检查的有用指南。

文件表示：我们认识到，虽然MAH在促进GMP和MA合规方面发挥着重要作用，但在某些情况下，在阅读GMP指南或适用法律时，很难理解其在这方面的职责。尽管如此，这些责任是存在的。本文件旨在澄清这些问题。本文将每个主题内的文本对MAHs在实际层面上的各种责任的涵义进行了解释；此外，对MAH在履行职责时的期望也给出了指导。

文件表示：文件虽然MAH的某些活动可以委托给制造商或其他方，但MAH仍负有本文概述的责任。GMP指南没有规定在MAH和制造商属于同一集团公司但两家公司是不同的法人实体的情况下减少MAH责任。这种情况相对于MAH和制造商来自独立且无关的公司，MAH的责任并无不同。

应特别注意以分散的方式将任务委托给多个当事方的情况，因为对多个当事方实施监督可能是药品生命周期管理中的一项挑战。

文件指出：MAH有责任将在MAH中注册的内容传达给生产现场。在此过程中，MAHs有时会准备CTD模块3 的缩写版本，供生产场所和质量受权人使用；这被认为是可以接受的；只要这些缩写版本足够全面，并受到正式的变更控制和监督活动的约束。我们认为，模块3的此类缩写版本的提供和使用应在双方的技术协议中予以说明。

文件指出：还应注意确保，CTD模块1中注册内容与经批准的产品标签(包括包装说明书)及其变更及时传达给制造商，以确保制造商所生产的所有批次有正确的标签和产品信息。

关于MAH、受托方之间的双向沟通：MAH可以通过与国家主管部门、制造商、质量受权人（QPs）以及任何与上市后质量监测相关的组织（例如投诉处理和持续稳定性监测）建立强有力的双向沟通系统，促进合规。这有助于确保：

• 生产场所和QP能够清楚地了解在上市许可中注册的内容，以及与药监当局达成的监管承诺(如有)。

• MAH充分了解生产过程的细节，包括杂质形成，以及成品和原料药生产场所的相关控制。这些知识可以使MAHs确保在必要时原料和/或成品的质量标准可以反映这些控制。这也包括活性成分主文件(ASMF)和欧洲药典各论适应性证书(CEP)的情况。

• MAHs充分了解生产现场的变更管理活动，特别是可能影响兽药档案第1、2和3部分/第1和第2部分的变更，以及ASMF和CEP内容的变更。这有助于确保MAHs参与相关变更提议的监管影响评估，并向主管当局提交任何必要的通知或变更申请。

• MAHs充分通知生产现场任何可能对生产现场产生影响的MA变更，如包装说明书的变更、质量标准变更等。

关于数据完整性：文件指出，这是与 MAH 相关的另一个重要责任领域：如果没有强大的控制系统来确保与 MA 相关的数据的完整性，则可能导致 GMP 不合规，制造商需要使用或要求这些数据。因此，我们认为，MAH应建立系统，以确保用于履行职责的数据的完整性和可靠性。应确保与 GMP 活动相关的产品生命周期数据（包括相关的 MA 变更）可靠、完整和准确。MAH 还应确保 MA 所依赖数据的长期安全性和存档。

关于产品质量回顾：GMP 指南第1 章规定："在生产外包的情况下，MAH 与制造商之间的技术协议应解决生产和评估产品质量回顾的相应责任。（参考第1章第1.11段）。这意味着制造商可能负责编制和评估PQR 的某些元素，而MAH 可能负责编制和评估PQR 的其他部分。（请参见下文，也见第5.4 节，了解有关PQR的进一步信息。请注意，PQR 包含与MA 相关的信息，包括变更、批准后承诺等。

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