RNA领域再现大额投资，这次不是“当红炸子鸡”mRNA

日前，开创Endless RNA™(eRNA)平台技术的Laronde公司获得4.4亿美元外部融资，以进一步推动平台的发展，引起国内企业的关注。

本轮融资包括公司创始人 Flagship Pioneering，以及由 T. Rowe Price Associates, Inc.、Invus、加拿大养老金计划投资委员会 (CPP Investments)、Fidelity Management & Research Company 以及BlackRock等。

2021年5月Laronde曾被报道获得获得Flagship Pioneering的5000万美元投资。

eRNA技术是由 Flagship Pioneering 普通合伙人、Laronde 创始首席执行官Avak Kahvejian 博士领导的团队在 Flagship Labs 发明的。2017 年该团队就开始探索长链非编码 RNA (lncRNA，long non-coding RNA)的治疗适用性。

lncRNA 在哺乳动物细胞中以环状形式自然丰富。与天然信使 RNA (mRNA) 不同，天然信使 RNA (mRNA) 通过与结合到 mRNA 5' 区域的蛋白质相互作用招募核糖体来启动翻译，天然环状lncRNA 不容易与核糖体相互作用，无法启动蛋白合成。

Flagship 团队通过多年对RNA病毒的探索，将RNA病毒中与核糖体结合的IRES序列整合到环状RNA的结构中，生成了名为Endless RNA™(eRNA)的新型环状RNA。Endless RNA™(eRNA)是一种专有的、可翻译的闭环RNA构建体。由于没有游离末端，Endless RNA™(eRNA)不会被先天免疫系统或核酸外切酶识别，结构非常稳定，可以延长治疗效果，而且能够与细胞中的核糖体结合，启动蛋白合成。此外，eRNA的治疗性蛋白质表达能力是模块化和可编程的。

Laronde公司认为借助于模块化 Endless RNA™ (eRNA) 平台技术，该公司有望在十年内实现100种新药的大胆愿景。Endless RNA™ (eRNA) 平台eRNA 可以提供蛋白质编码和非蛋白质编码功能，其蛋白质翻译能力是完全模块化的，通过“蛋白质编码盒（protein-coding cassette” 替换编码蛋白的序列，能够精确地指导身体在细胞内外表达肽、酶、抗体、通道和受体。

Endless RNA™ (eRNA)疗法可以被编程在体内持久表达治疗性蛋白，它的表达水平可以调控，不会引发不想要的免疫反应，并且可以通过简易的递送方式重复给药。鉴于该平台的可编辑性及其独特的药理学，潜在应用非常广泛，将有望加快开发新药时间，并且具有替代或增强现有的传统生物技术项目的潜力。

目前eRNA技术的产品被报道已经进入临床阶段甚至更早期的药物发现阶段，也暂未能从专利中获取到Laronde公司、Flagship 团队和Endless RNA™ (eRNA)疗法的相关信息和应用场景。从目前可查询到的关于eRNA的专利来看，目前的eRNA的治疗领域主要应用于前列腺癌和心肌病。

查询lncRNA发现，同样也没有早期药物发现的数据被报道。国外例如诺华早在2015年就已经对lncRNA有所研究布局。国内的研究机构如北大、复旦大学、青岛大学等都对lncRNA有所研究。从适应证来看，癌症也是lncRNA主要研究的适应证，其次是心肌病、糖尿病、脂肪肝等。

01 RNA带动的第三次创新浪潮

RNA在生物学中发挥着重要作用。中心法则中，RNA提供指示细胞产生或调节蛋白质的“代码”，蛋白质是生命的基石和疾病过程的重要调节剂。因为RNA向细胞提供编码指令，所以它们可以被编辑以产生特定的效果。RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重技术优势，包括靶向特异性强、高效、药物作用长效、药物设计简便、研发周期短、临床转化与研发成功率较高、候选靶点丰富，适应证分布广等特点。人类已发现的20000种蛋白质中仅有约15%能作为小分子药物治疗的靶标。相对于蛋白靶点，RNA 的靶点在理论上有十多万，具有更广阔的药物开发空间，为靶向大部分人类基因组提供新机会。

RNA 作为药物开发方式的潜力才刚刚开始，国内不少投资者认为RNA靶向药物有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的重要平台。

目前，国际巨头诺华、默沙东、辉瑞制药等多家药企在该领域进行了重要的布局。国内也涌现出诸如瑞博、圣诺等核酸药物研发企业。

核酸药物的研发分为多种技术路线，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA等。其中最热和已经有药品上市的是反义寡核酸药物(ASO)和RNA干扰药物(siRNA)，以及mRNA疫苗。暂无miRNA药物上市。

全球已有十多款核酸药物获批，获批药物的研发公司也非常集中，4款siRNA药物全部被Alnylam垄断，ASO药物基本被Ionis和Sarepta瓜分。此外，最近有2种mRNA疫苗获得FDA的上市紧急使用(EUA)。

目前ASO药物获批的适应证主要集中在罕见病，如纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)、脊髓性肌萎缩症（SMA）和杜氏肌营养不良症（DMD）。特别是杜氏肌营养不良，已有Translarna（ataluren）、Exondys 51（eteplirsen）、VYONDYS 53（golodirsen）、VILTEPSO（viltolarsen）和Amondys 45（casimersen）获批上市，其中Exondys 51（eteplirsen）、VYONDYS 53（golodirsen）、VILTEPSO（viltolarsen）和Amondys 45（casimersen）都是ASO药物，几乎都由Sarepta公司研发，这也反映出ASO药物开发技术可以成为一种可重复的技术平台。实际上，核酸药物无论化学修饰还是递送系统都具有平台效应，往往更容易产生技术优势的创新性平台公司，这类可编辑平台可快速推出新药。

ASO药物的重磅炸弹为的渤健（Biogen）Spinzara（nusinersen诺西那生钠注射液），2020年全球市场规模超过20亿美元。作为第一个获批治疗罕见脊髓肌萎缩反义寡核苷酸（ASO）新药，诺西那生钠注射液2016年在美国获批上市，2019年在中国获批上市，2019年2月，诺西那生钠在我国获批上市，企业将其定价为70万元/支。

已上市siRNA药物目前市场销售最好的是全球首个上市的siRNA产品Patisiran，Patisiran于2018年8月10日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样病变，由Alnylam Pharmaceuticals负责上市销售，商品名为Onpattro®。

然而未来最有前景的siRNA药物预计是Inclisiran。2020年12月，欧盟批准诺华公司Inclisiran用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。Inclisiran是同类首创小干扰RNA（siRNA）药物，在首次及第3个月初始治疗后，每年仅需皮下注射2次，即可持续有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。一年只需要打两次，降胆固醇就像打疫苗一样便利。Inclisiran在2021年3月启动了中国临床研究——ORION-18。

另外两个全球已上市siRNA药物，lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型（PH1），givosiran主要用于治疗急性肝卟啉症，都是罕见病。

02 RNA交易不断

接着一场mRNA疫苗的“东风”，连带重新炒起了RNA药物的热潮，近期国内外RNA药物相关的资本运作项目频频。

2021年8月，RNA编辑技术开发公司Shape Therapeutics与罗氏达成战略研究合作，以开发基于AAV的RNA编辑基因疗法用于神经性疾病和罕见病。在合作期内，Shape TX将基于其人工智能平台RNAfix™和衣壳发现平台AAVid™开发候选产品并负责临床前研究；罗氏将负责后续产品的开发和全球商业化。

Shape的RNA编辑技术基于Prashant Mali博士2019年2月在Nature Methods上发表的研究：只使用改造过的指导RNA，就可以与天然蛋白酶编辑器（ADAR）结合并且将其引导至RNA序列，从而修复疾病相关的RNA基因突变。

苏州艾博生物科技有限公司宣布完成总额超过7亿美元的C轮融资，是艾博生物自2019年以来完成的第4轮融资。迄今为止该公司已“吸金”超50亿人民币，充分展现了新冠疫苗带动下资本市场对于mRNA技术的青睐。

7月，国内siRNA技术领先企业圣诺制药向香港联交所递交招股书，准备在港交所主板上市，中金公司为独家保荐人，此次IPO所得款项净额的49.6%将用于核心候选产品STP705的开发及商业化。自成立起，公司共进行了五轮融资，融资总金额超过2.68亿美元7月6日，圣诺小干扰核酸（siRNA）候选药STP707的临床试验申请获得美国FDA获准，旨在评价该款候选药物对难治性晚期/转移性或无法手术切除的实体瘤患者静脉给药的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

Deep Genomics公司宣布完成1.8亿美元的C轮融资。该轮融资获得的资金将用于支持其基于人工智能（AI）的药物发现平台开发RNA疗法，并将其10个空间阻断寡核苷酸药物（Steric Blocking Oligonucleotide，SBO）推进到临床开发阶段，用于治疗遗传性疾病。

AI 药物研发公司晶泰科技与专注于靶向 RNA 小分子药物发现的生物技术公司溪砾科技达成战略合作，共同开发基于DNA 编码化合物库（DNA Encoded Library, DEL）和AI技术的靶向RNA小分子药物发现平台。

君实生物与嘉晨西海宣布达成战略合作协议，将共同设立合资公司，在全球范围内合作开发和商业化基于mRNA技术平台和其他技术平台进行的肿瘤、传染病、罕见病等疾病领域的新药项目。同月，康泰生物全资子公司民海生物、天境生物、欧林生物等分别也与嘉晨西海展开各个层面的合作。

6月，斯微（上海）生物科技有限公司宣布正式完成2亿美元新一轮融资。

5月，艾美疫苗股份有限公司完成对珠海丽凡达生物技术公司（简称丽凡达公司）收购，对其控股50.1546%。丽凡达生物是国内仅有的3家拥有mRNA新冠疫苗临床批件的企业之一。此次收购是生产企业与研发公司的结合，加快了艾美疫苗在mRNA新冠疫苗上的研发生产布局，加速了丽凡达生物mRNA技术产业化，对国内mRNA新冠疫苗投产上市起到推动作用。

专注于mRNA药物及递送载体技术研发的深圳深信生物科技有限公司于2021年第一季度完成了数亿元A轮融资，此轮融资由CPE源峰领投，君联资本跟投，老股东智飞生物、动平衡资本、中科创星、前海母基金继续追加投资。深圳深信生物创始人李林鲜开发了新一代的脂质纳米颗粒（LNP）技术用于mRNA的递送。

2月，开发小激活RNA药物的中美瑞康（Ractigen Therapeutics）今日宣布完成1.1亿元的A轮融资。本轮融资由高瓴创投领投，建银医疗成长基金、渤溢旗开基金和隆门资本跟投，将用于3个已处于临床前阶段的新药项目的IND申报，包括脊髓性肌肉萎缩症、膀胱癌及一个眼科适应证。小激活RNA（saRNA）为一种靶向基因的RNA药，通过RNA激活机制在基因转录水平激活基因表达，从而达到增加蛋白表达来治疗各种因蛋白缺失或者表达低下导致的各种疾病，包括单基因遗传病和非基因变异导致的常见病。RNA激活（RNAa）是中美瑞康创始人李龙承博士于2006年在全球首次发现并命名的生物学机制。作为一个全新的药物开发平台，RNA激活已经进入临床转化阶段。

1月，开发组织特异性基因疗法的美国初创公司 Aro Biotherapeutics（以下简称为 “Aro”）宣布获得 8800 万美元 A 轮融资。本轮融资由 Northpond Ventures 和 Cowen Healthcare Investments 领投，HealthCap、BVF Partners LP 等跟投，现有投资方强生公司的战略风险投资部门（JJDC）、BioMotiv，LLC 和全球核酸制药巨头 Ionis 也参与本轮融资。Aro 由原强生团队 Susan Dillon 博士和 Karyn O'Neil 博士于 2018 年联合成立，Karyn O'Neil是强生技术平台 Centyrin 专利的发明人之一。2018年Aro获得了强生JJDC的1300万美元的启动资金，主要专注于RNA 疗法，包括反义寡核苷酸疗法和siRNA疗法。Aro 正在开发 “新一代” Centyrin 的专利平台技术，该平台能够将具有不同治疗效果的有效载荷精确靶向特定细胞。

成立于2017年的深圳市新合生物依托自身在RNA药物研发方面的经验和多平台创新技术优势，快速搭建了用于全面收集患者信息的超高灵敏度分子检测平台；独立开发自主产权的AI算法及生信平台；安全高效的RNA药物递送平台，并通过三大平台联动推进新抗原疫苗临床研究，2020年12月获得由昆仑资本领投，IDG资本、及上轮股东雅惠资本联合跟投的2.5亿元A轮融资。

RNA靶向药物相关的项目拿到的投资额度动辄过亿，但是国内除了mRNA疫苗有望快速商业化上市外，其余RNA靶向药物大部分都处于临床前阶段甚至是平台建设阶段。

同样值得注意的是，2021年5月RNA知名研发药企苏州瑞博生物科创板IPO终止。瑞博生物自主开发并建立了涵盖小核酸药物从早期研发到产业化的整个生命周期的全技术链整合的小核酸药物研发平台，包括小核酸序列设计及高通量筛选平台、小核酸药物递送技术平台、小核酸稳定化修饰平台、小核酸药物生物分析平台、小核酸药学研究平台和小核酸单体研发平台六大核心技术平台。截至招股说明书签署日，瑞博生物开展了十余款产品的研究，主要围绕糖尿病、肿瘤、眼科疾病、乙肝、高血脂等疾病领域开展。

据公开资料，瑞博生物分别于2015、2017年完成A轮、B轮融资，公司加速了产品管线和小核酸药物递送技术研发，并在2019年12月初完成2亿元C1轮融资，2020年4月完成4.7亿元C2轮融资，投后估值31.54亿元。前后四轮现金融资累计超10亿元。国内IPO终止，意味着瑞博生物想要继续发展RNA药物就药寻找IPO以外的融资途径。

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